В последнее время все более пристальный интерес гепатологов сконцентрирован на проблеме невирусных диффузных поражений печени, сопровождающихся прогредиентным течением с развитием классического цирроза, требующего в конечном итоге трансплантации органа.
Очевидно, что определенную часть у этой популяции пациентов составляет алкогольное поражение печени. Однако нельзя отрицать и того факта, что существует значительная часть больных с клиническими и клинико-лабораторными проявлениями хронического диффузного поражения печени без наличия маркеров вирусной инфекции и генетических аномалий (болезнь Вильсона - Коновалова, идиопатический гемохроматоз, дефицит b1-антитрипсина), у которых этанол не может быть признан этиологическим фактором.
В связи с этим обстоятельством и стало возможным очертить некую самостоятельную нозологическую форму хронического поражения печени, не связанную с употреблением этанола, вирусной инфекцией, генетическими дефектами, лекарственным повреждением и названную неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ).
Впервые этоттермин ввели в медицинскую лексику Ludwig и соавт. в 1980 г. Термином НАСГ принято называть хроническое поражение печени, которое именно по морфологической картине исследуемых биоптатов в первую очередь чрезвычайно напоминает (практически идентично) алкогольное поражение печени. Термин НАСГ лишний раз подчеркивает обособленность этой нозологической формы прежде всего от алкогольного поражения печени.
С эпидемиологической точки зрения НАСГ, безусловно, выходит на передовые позиции гепатологии, существенно изменив современные представления об этиологической структуре хронических диффузных заболеваний: до 10% от общего числа ежегодно выявляемых хронических гепатитов в США ассоциировано с НАСГ, 30-40% невирусных циррозов печени также связаны с НАСГ, наконец, НАСГ является причиной 5-8% выполнения трансплантации печени в США и странах Европейского союза. Вообще же, анализируя последние эпидемиологические данные по США и Канаде, следует подчеркнуть, что в иерархии причин, вызывающих развитие хронического прогрессирующего заболевания печени (гепатит), НАСГ стоит на 4-м месте после HCV-инфекции, значительно опережая HBV-инфекцию.
Широкое внедрение современных диагностических методов исследований в практику гепатологов (генетических, вирусологических, иммуноморфологических, гистохимических) позволило сделать вывод, что понятие НАСГ этиологически неоднородно. В качестве этиологических факторов НАСГ могут рассматриваться сахарный диабет II типа (в рамках метаболического синдрома с избыточной массой тела, гиперинсулинемией, гиперлипидемией), лекарственное поражение печени (амиодарон), генетические факторы (врожденные дефекты b-окисления, Болезнь Волмана).
Однако, очевидно, что существует определенная популяция лиц с клиническими и морфологическими проявлениями НАСГ, у которых современными диагностическими методами не удается выявить причины, приведшие к развитию болезни.
Последние представления о патогенезе НАСГ позволяют выделить, как минимум, два этапа его развития:
II этап болезни с клинической и прогностической точек зрения, по-видимому, является наиболее важным. Именно интенсивность воспалительного компонента и степень фиброза определяют при НАСГ характер его естественного течения и предстоящую продолжительность жизни.
Одной из возможных причин, способствующих развитию воспалительного компонента при НАСГ, является эндотоксемия, связанная, в частности, с дисбиозом кишечника. Предполагается, что развитие эндотоксемии при НАСГ, с одной стороны, характеризуется повышенной выработкой таких провоспалительных цитокинов, как фактор развития некроза опухоли a (TNF-a), интерлейкин-6 (IL-6) и IL-8, а с другой, - повышенной экспрессией рецепторов к провоспалительным цитокинам.
Целью настоящего исследования явилось изучение частоты развития кишечного дисбиоза как фактора эндотоксемии у пациентов с диагностированным НАСГ. Кроме того, оцененивалась клиническая эффективность фармакологической коррекции дисбиоза кишечника у пациентов с НАСГ препаратом "Дюфалак" ( фирмы "Solvay Pharma").
Объект и методы исследования: 40 пациентов с диагностированным НАСГ.
Диагностика НАСГ базировалась на данных:
Таблица 1. Результаты физикального и лабораторного исследований пациентов с морфологической картиной неалкогольного стеатогепатита, n=40
|
||||||||||||||
При физикальном исследовании у 28 пациентов выявлена незначительная гепатомегалия, а повышение ИМТ - у 19 (47,5±7,9%).
Лабораторные показатели характеризовались цитолитическим синдромом, выражавшемся преимущественным повышением активности АлАТ у всех пациентов. У 30 (7,5±6,8%) больных была повышенной активность АсАТ, у 24 (60,0±7,7%) - ГГТП. Гиперлипидемия II b типа определялась у 16 (40,0±7,7%) пациентов, сахарный диабет II типа - у 18 (45,0±7,9%).
Таким образом, на основании данных физикального осмотра и лабораторных исследований мы выделили две группы пациентов:
Однако интересно отметить, что у 12 пациентов II группы был отягощен семейный анамнез по сахарному диабету II типа и/или ишемической болезни сердца.
Учитывая эпидемиологию и генетику сахарного диабета II типа, можно с большой долей вероятности прогнозировать в дальнейшем развитие у них клинически развернутого заболевания, но в момент исследования каких-либо признаков нарушения толерантности к глюкозе у этих пациентов не выявлено.
Таким образом, в клинической практике часто возникает ситуация, когда НАСГ может быть диагностирован, как минимум, в двух популяционных категориях: одна категория - пациенты с избыточной массой тела, сахарным диабетом II типа и гиперлипидемией II b типа, другая - больные, не имеющие каких бы то ни было существенных отклонений при проведении физикального исследования, липидного и углеводного обмена. При этом у обеих категорий имеются биохимические нарушения, характеризующие цитолиз.
Данные морфологического исследования в I и II группах пациентов представлены в табл. 2.
Таблица 2. Распределение больных в зависимости от результатов морфологического исследования биоптата печени в I и II руппах пациентов
|
||||||||||||||
достоверных различий в частоте выявления морфологических параметров среди пациентов выделенных групп выявлено не было (p>0,05).
Из данных табл. 2 следует, что достоверных различий в степени стеатоза, гистологической активности гепатита и степени фиброза не выявлено. В обеих группах на фоне минимально или умеренно выраженного стеатоза определялась в основном минимальная или умеренная выраженность воспалительного компонента. Степень фиброза так же была практически одинаковой в обеих группах. Его отсутствие отмечалось лишь в единичных случаях. У большинства же больных выявлена минимальная и умеренная степень фиброза.
Таким образом, гистологическая картина гепатита у пациентов имела одинаковую выраженность стеатоза, степень активности и фиброза.
В связи с этим остается неясным, почему практически идентичные морфологические изменения печени выявляются у столь разнородных групп пациентов. Одним из факторов, способствующих как накоплению триглицеридов в гепатоцитах, так и поддержанию собственно воспалительного компонента у пациентов с НАСГ без выраженных признаков нарушения углеводного и липидного обмена, по данным некоторых авторов, считается эндотоксемия, ассоциированная с кишечным дисбиозом.
Известно, что около 90% микробиоценоза толстой кишки представлены индигенными сахаролитическими анаэробами, являющимися основными продуцентами ЛЖК. Нарушение системы "сахаролитческие анаэробы - аэробы" ведет к снижению ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, повышению синтеза холестерина и триглицеридов в печени, усилению метаболизма холестерина, повышению содержания компонентов микробной клетки и токсических соединений, таких, как мурамилпептиды и зимозан. Данные изменения характеризуются повреждением клеток ретикулогистиоцитарной системы в виде повышенного синтеза липидов и снижением катаболических процессов.
Один из основных показателей, отражающий структурный и метаболический балланс микробиоценоза кишечника, является уровень ЛЖК, определяемый методом газожидкостной хроматографией. Концентрация и профиль ЛЖК могут свидетельствовать:
Следующий этап нашего исследования - комплексное изучение микробиоценоза кишечника у пациентов с диагностированным НАСГ. Данные этого этапа исследования представлены в табл. 3.
Таблица 3. Cодержание летучих жирных кислот, определенных методом газожидкостной хроматографии, и анаэробный индекс в I и II группах пациентов, x±mx
|
* Различия достоверны между группами (p< 0,01).
** Различия достоверны по сравнению с нормальными показателями (p< 0,01).
Как следует из данных табл. 3, во II группе отмечено достоверно более низкие уровни ЛЖК чем в норме и у пациентов I группы.
Наиболее значимо снизился уровень уксусной кислоты, хотя профиль ЛЖК в обеих группах сохранялась как C2>C3>C4. Профиль ЛЖК при снижении их уровней имел обратное соотношение: С4>C3>C2.
При бактериологическом исследовании кала пациентов II группы выявилось недостоверное снижение количества бифидо- и лактобактерий по сравнению с таковым у пациентов I группы. Копрологическое исследование кала пациентов II группы свидетельствовало о достоверно более частых признакоах недостаточности тонкокишечного пищеварения (гнилостный запах, нейтральный жир, повышенное содержание лейкоцитов), чем у больных I группы.
Полученные результаты состояния микробиоценоза кишечника свидетельствовали о существенном его нарушении у большинства пациентов с НАСГ. Столь высокие показатели нарушений кишечного микробиоценоза дают основание пересмотреть место эндотоксемии в структуре общей концепции патогенеза НАСГ. Кишечная эндотоксемия, возможно, является одной из основных составляющих "второго толчка" в развитии воспалительного компонента и фиброза при морфологических проявлениях стеатоза, а у части пациентов, очевидно, и причиной "первого толчка".
Так или иначе, но кишечныйо дисбиоз у пациентов с НАСГ, не имеющих избыточной массы тела, сахарного диабета II типа и других факторов, обусловливающих развитие стеатогепатита, по-видимому, является одним из основных условий развития характерного поражения печени. Косвенно подтвердить данное положение могли бы результаты медикаментозной коррекции кишечного дисбиоза и динамической оценки основных показателей функциональной активности печени и морфологических проявлений (степень активности и фиброза).
Одним из наиболее эффективных средств коррекции эндотоксемии при хронических диффузных заболеваниях печени является лактулоза - коммерческий препарат "Дюфалак" (фирмы "Solvay Pharma"). По данным большинства исследователей, дюфалак является "золотым стандартом" слабительных средств с точки зрения соотношений "эффективность / токсичность / безопасность / стоимость"). По сути он является пребиотиком, способным существенно улучшать состав кишечной микрофлоры.
Механизм действия дюфалака многогранен и может быть очерчен следующими параметрами:
В табл. 4 представлены результаты динамической оценки уровня ЛЖК и показателей цитолиза у пациентов II группы после 3-месячной терапии дюфалаком. Препарат назначали пациентам от 20 до 50 мл дважды в сутки. Вообще же его доза отрабатывалась таким образом, чтобы у принимающего лекарство пациента обязательно был одно - двукратный (в сутки) стул с размягченными фекалиями.
Таблица 4. Динамика уровня летучих жирных кислот, анаэробного индекса и биохимических показателей у пациентов II группы после 3-месячной терапии дюфалаком ("Solvay Pharma"), x±mx
|
* Различия достоверны (p< 0,01).
Как следует из данных табл. 4, после 3-месячного курса лечения дюфалаком у пациентов с НАСГ II группы достоверно повышался уровень уксусной кислоты (С2) - 4,7±0,6 мг/мл, против 2,10±0,34 мг/мл, пропионовой кислоты (С3) - 1,3±0,12 против 0,60±0,03, масляной кислоты (С4) - 1,40±0,14 против 0,50±0,02. Достоверное уменьшился также АИ - 0,82±0,11 против 1,42±0,14.
На фоне нормализации профилей ЛЖК отмечена достоверная положительная динамика активности сывороточных трансаминаз, в большей степени АлАТ, что могло характеризовать редукцию цитолитического синдрома.
В исследовании, на наш взгляд, следует остановиться на ряде важных и принципиальных положениях.
Во-первых, признаки кишечного дисбиоза при НАСГ отмечаются у более чем в 50-60% пациентов. В свою очередь это обстоятельство позволяет пересмотреть место эндотоксемии в этиопатогенетических звеньях поражения печени, особенно у тех пациентов, у которых отсутствуют признаки избыточной массы тела, сахарного диабета II типа, лекарственного повреждения, отягощенной наследственности и оперативных вмешательств.
Во-вторых, фармакологическая коррекция кишечного дисбиоза с использованием дюфалака (лактулозы), очевидно, ассоциирована с положительной динамикой биохимических показателей, характеризующих цитолитический синдром.
Полученные результаты должны интерпретироваться с учетом динамического исследования биоптата печени. Ибо только последнее исследование позволит корректно судить о степени стеатоза, гистологической активности и фиброзе. Данная работа нами запланирована. Надеемся, что она будет проведена после более длительного срока наблюдения за пациентами.
Список литературы