В.А.Таболин, С.В.Бельмер, Л.М.Карпина, Е.В.Неудахин, Н.Е.Щиголева, Е.Е.Левина, Т.В.Гасилина, И.А.Матина, А.А.Коваленко, А.П.Пономарева
Российская детская клиническая больница, Российский государственный медицинский университет.
На протяжении всех лет работы отделения гастроэнтерологии РДКБ одним из приоритетных направлений было лечение детей с синдромом нарушенного кишечного всасывания (СМА). Проблема СМА была и остается комплексной и до конца не решенной по сей день, а больные поступали и поступают в РДКБ с самыми сложными и, порой, запущенными формами заболевания в связи с чем врачам отделения приходилось решать нетривиальные диагностические и терапевтические задачи. В этой работе ключевую роль сыграло тесное сотрудничество с сотрудниками кафедры детских болезней N2 РГМУ (зав. кафедрой – акад. РАМН, проф.В.А.Таболин), клинической базой которого является отделение гастроэнтерологии, зародившееся с первых дней его существования и получившее свое развитие на протяжении десятилетий совместной работы. Результатом этой большой совместной работы стало не только успешное решение многих практических задач, но также большие научные достижения, немедленно претворявшиеся в практическую деятельность, способствующие не просто углублению знаний в области детской гастроэнтерологии, но поднимающие наши представления о предмете на качественно новый уровень, а иногда даже их пересмотру.
Обсуждая проблему СМА у детей, следует отметить, что над ее разработкой кафедра детских болезней N2 РГМУ интенсивно работает, начиная с 1960-х гг., когда были опубликованы первые в нашей стране научные работы по лактазной недостаточности (Т.И.Корнева, Е.К.Кургашева), целиакии (Ю.Г.Мухина), муковисцидозу (М.А.Фадеева). Творческий союз врачей гастроэнтерологического отделения РДКБ и сотрудников кафедры дал новый виток в развитии этих исследований. И одним из первых практических достижений в этом направлении стало создание по инициативе сотрудников РГМУ и поддержанное администрацией больницы лаборатории функциональной гастроэнтерологии, направленной на решение задач диагностики и мониторинга лечения больных детей с заболеваниями органов пищеварения. Благодаря инициативе сотрудников лаборатории самые последние достижения медицины быстро внедрялись в практическую деятельность РДКБ.
С 1990 до 2004 г в отделение гастроэнтерологии РДКБ поступило 2183 ребенка с СМА. Из них с целиакией было 1250 (в активную стадию – 234), с лактазной недостаточностью – 689, непереносимостью белков коровьего молока – 194, экссудативной энтеропатией – 9, муковисцидозом – 8 (небольшое число этих больных обусловлено наличием в РДКБ отделения медицинской генетики). За прошедшие годы отмечался отчетливый рост количества поступавших детей. Изменение структуры больных с СМА представлено в таблице 1. Прослеживая общие тенденции в характере поступавших больных за прошедшие годы, следует отметить, что если в первые годы работы отделения примерно 25% больных с СМА поступали с направляющими диагнозами дисбактериоз кишечника, хронический энтероколит и гастродуоденит, реже – синдром мальабсорбции, то за последние годы число таких случаев уменьшилось примерно в два раза, а наиболее частым направляющим диагнозом является синдром мальабсорбции. Что касается целиакии, то число случаев поступлений с правильным диагнозом также выросло. В то же время, нередко направляющий диагноз целиакии оказывается и ошибочным. Большие диагностические сложности в этих случаях создает уже назначенная безглютеновая диета, устраняющая патогномоничные симптомы заболевания. В связи с этим увеличилось число случаев, когда показано проведение провокационного теста с глютеном.
Таблица 1. Динамика структуры больных с СМА, поступавших в отделение гастроэнтерологии РДКБ с 1991 по 2004 год.
Диагноз |
1991 |
1996 |
2000 |
2004 |
Всего |
60 |
111 |
131 |
167 |
Целиакия |
46 |
53 |
72 |
91 |
Лактазная недостаточность |
12 |
49 |
54 |
12 |
Среди всех детей данной группы особое место занимает целиакия. Можно с уверенностью отметить, что отделение гастроэнтерологии РДКБ и кафедра детских болезней N2 РГМУ занимали и занимают по сей день в Российской Федерации лидирующие позиции по изучению многих аспектов этого тяжелого и сложного в диагностике заболевания.
Эволюция походов к диагностике и лечению целиакии за прошедшие годы значительна. Хотя и по сей день многие детали патогенеза этого заболевания остаются далеко неясными, наши знания в этой области за прошедшие годы пополнились значительно, в т.ч. за счет работ, проведенных на базе РДКБ. В первые годы работы отделения основным методом диагностики целиакии было гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки. С целью повышения ее эффективности сотрудники (А.В.Мызин) отделения эндоскопии РДКБ отработали в то время мало применяемый метод еюноскопии обычным педиатрическим эндоскопом, который в дальнейшем прочно вошел в нашу повседневную практику. В лаборатории функциональной гастроэнтерологии было налажено проведение ксилозного теста, простого и доступного метода интегральной оценки процессов кишечного всасывания, а также липидограмма кала, позволяющая оценить характер нарушения переваривания и всасывания липидов, крайне полезная для дифференциальной диагностики СМА. Инициированные сотрудниками кафедры исследования кала на углеводы и плазменный белок, а также нагрузочный тест с лактозой в дальнейшем были переданы в общебольничную лабораторию и стали рутинными. В результате работы в отделении были сформулированы первые алгоритмы диагностики и дифференциальной диагностики целиакии, сегодня опубликованные во многих руководствах по детской гастроэнтерологи.
Была отработана методика провокационного теста с глютеном, необходимого в сложных диагностических ситуациях. Одними из первых нами был внедрен в практику определение активности фекальной эластазы-1, как наиболее достоверного маркера экзокринной панкреатической недостаточности. В дальнейшем в практику работы отделения вошли серологический тест определения антиглиадиновых антител. Была проведена оценка чувствительности и специфичности нового по тем временам метода, появились первые публикации по его применению в педиатрии и на основании полученного опыта диагностический алгоритм целиакии был модифицирован. Наконец, в последние годы в работе отделения гастроэнтерологии широко используется определение антител к тканевой трансглутаминазе, что позволило составить собственное мнение об информативности данного метода и его месте в диагностическом процессе у детей с подозрением на целиакию.
Следует отметить, что на протяжении всех лет работы сотрудники отделения и кафедры работают в тесном контакте практически со всеми российскими специалистами, работающими в области изучения СМА. В первую очередь, это относится к сотрудникам НИИ питания РАМН и Научного центра здоровья детей РАМН (Москва) и Санкт-Петербургской медицинской педиатрической академии. Данная тема неоднократно поднималась на многочисленных форумах, в первую очередь, на Конгрессах детских гастроэнтерологов России (в начале, научно-практическая конференция «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей»), непосредственно выросших из стен РДКБ. Результатом этого сотрудничества стала разработка «Рабочего протокола диагностики и лечения целиакии у детей», инициированная сотрудниками кафедры детских болезней N2 РГМУ, в подготовке которого приняло участие 28 специалистов из разных городов России и стран СНГ, принятого на XI Конгрессе детских гастроэнтерологов России в 2004 году. В 2005 году на XII Конгрессе был принят аналогичный протокол диагностики и лечения лактазной недостаточности.
Прогресс достигнутый врачами гастроэнтерологического отделения РДКБ и сотрудников кафедры РГМУ в диагностике и лечении целиакии неразрывно связан с глубокими исследованиями, проведенными на базе РДКБ.
Исследованиями, проведенными на базе РДКБ было показано, что при целиакии имеют место нарушения гуморальной регуляции многих функций органов пищеварения, непосредственно связанные с атрофическим процессом в слизистой оболочке тонкой кишки (работы С.В.Бельмера, Т.В.Гасилиной и соавт.) В активную стадию целиакии на фоне гиперрегенаторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в криптах ее увеличивается число соматостатин-продуцирующих D-клеток, которое ассоциируется с повышением их активности и увеличение продукции соматостатина. Данная реакция направлена, видимо, на торможение гиперрегенераторных процессов, однако в условиях продолжающегося воздействия повреждающего фактора (глютена, опосредованно через местные иммунные реакции) не достигает своей цели. Значительное местное увеличение продукции соматостатина приводит к усугублению атрофии, как прямо, так и опосредованно через торможение продукции гастрина, важного трофического фактора для слизистой оболочки желудка и тонкой кишки, выражающееся не только в снижении концентрации гастрина как в ткани, так и в крови, но также в уменьшении числа гастрин-продуцирующих G-клеток в желудке. Соблюдение безглютеновой диеты приводит к восстановлению слизистой оболочки тонкой кишки и нормализации числа D- и G-клеток. При этом в начальной стадии восстановительного процесса наблюдается гиперпродукция гастрина (Табл.2 и 3).
Таблица 2. Число гастрин- и соматостатин- продуцирующих клеток желудка и двенадцатиперстной кишке (соответственно, G- и D-клетки), кл/мм 2 .
Показатели: |
Пилорический отдел желудка |
Луковица двенадцатиперстной кишки |
Группы больных |
G-клетки |
D-клетки |
Активная стадия целиакии |
324,0 ± 59,85 |
30,87 ± 4,73 |
Ремиссия целиакии |
308,61 ± 20,60 |
21,84 ± 2,21 |
Лактазная недостаточность |
321,20 ± 29,65 |
21,92 ± 2,70 |
Контрольная группа |
323,35 ± 22,97 |
19,53 ± 2,75 |
Таблица 3. Уровень иммунореактивного гастрина в крови при целиакии.
Группы больных |
Уровень гастрина в крови, пг/мл |
Активная стадия целиакии |
52,62 ± 7,53* |
Ремиссия целиакии |
102,74 ± 12,76* + |
Лактазная недостаточность |
96,56 ± 11,51 |
Контрольная группа |
74,76 ± 6,49 |
Примечание: * - достоверное различие по сравнению с контрольной группы при p<0,05, + - достоверное различие между стадиями целиакии при p<0,05.
Выявленные гуморальные нарушения сказываются на функции других органов пищеварения, в частности, поджелудочной железы (ПЖ). Как при целиакии, так и при лактазной недостаточности (ЛН) можно выявить различной степени выраженности вовлечение ПЖ в патологический процесс. По нашим данным, при целиакии в активной стадии заболевания поражение ПЖ наблюдается у 88% больных, в стадии ремиссии - у 79%, а при ЛН - в 76%. Повышение в крови активности трипсина, говорящее о деструктивном процессе в ПЖ, скорее всего, обострении хронического панкреатита, наблюдается у 37% детей в активной стадии целиакии и у 12% больных в стадии ремиссии. При ЛН высокая трипсиногенемия нами отмечена только у 7% пациентов. Что касается повышенной экскреции триглицеридов с калом, указывающей на экзокринную недостаточность ПЖ, нами была выявлена обратная картина: низкая частота в активную стадию (18%) и более высокая - в стадии ремиссии (52%). При ЛН умеренная стеаторея за счет триглицеридов наблюдалась у 38% детей. Выявленная закономерность совпала с таковой при оценке частоты выявления признаков хронического панкреатита по данным ультразвукового исследования. Признаки хронического панкреатита не выявлялись в активной стадии целиакии, но встречались у 58% больных с целиакией в стадии ремиссии и у 32% больных детей с ЛН. Можно предположить постепенное формирование хронического панкреатита по мере течения процесса даже на фоне стойкой ремиссии целиакии с развитием экзокринной панкреатической недостаточности. Полученные первичные данные указывают на более значительную тяжесть поражения ПЖ при целиакии, по сравнению с ЛН и, видимо, на различные механизмы ее повреждения. Дальнейшие работы в этом направлении позволили воссоздать возможные пути повреждения ПЖ при целиакии и ЛН.
Помимо воздействия на процессы регенерации и всасывания, одной из точек приложения соматостатина являются другие энтероэндокринные клетки, в т.ч. I-клетки, продуцирующие холецистокиниин, и S-клетки, продуцирующие секретин. Нормальные результаты секретинового и холецистокининового тестов (по данным литературы) говорят о том, что снижение функции ПЖ в активную стадию целиакии связано именно с нарушением паракринной регуляцией, но не с непосредственным влиянием соматостатина на ацинарные клетки ПЖ.
Другой механизм повреждения ПЖ при целиакии связан с нарушением ее трофики и обусловлен снижением продукции важных трофических факторов гастрина и холецистокинина и, видимо, имеет более долговременные последствия. Наконец, не следует преуменьшать значение общих нутритивных нарушений, развивающихся на фоне мальабсорбции. Тяжелая гипотрофия, независимо от причины, характеризуется нарушением функции всех органов, в т.ч. пищеварительных желез, что резко снижает толерантность пациентов с гипотрофией к пище.
Указанные трофические нарушения, снижение стабильности клеточных мембран, безусловно, способствуют развитию цитолиза, достаточно чувствительных к различным неблагоприятным факторам ацинарных клеток ПЖ. Деструкция проявляется панкреатической гиперферментемией (гипертрипсиногенемией, гиперлипаземией) и является отражением, по существу неявно (без четких клинических проявлений) острого панкреатита или обострения хронического панкреатита у больного с целиакией. В патогенезе указанных нарушений нельзя также исключить аутоиммунный механизм, т.к. известно о появлении в крови при целиакии аутоантител к различным органам, в т.ч. к островковым клеткам ПЖ, хотя аутоагрессия в отношении ацинарных клеток пока остается недоказанной. Наконец, при целиакии в активную стадию заболевания повышается уровень вазоактивного интестинального пептида (ВИП), что может привести к нарушению микроциркуляции в ПЖ. Ишемия ткани ПЖ, сохраняющаяся длительное время, может быть причиной вялотекущего панкреатита с его хронизацией в дальнейшем в стадии ремиссии. И хотя в стадии ремиссии целиакии происходит восстановление кишечного всасывания и нутритивного статуса, нормализуется число соматостатин-продуцирующих клеток, а уровень гастрина даже повышается, ущерб нанесенный ПЖ в активную стадию остается не всегда поправимым, что проявляется высокой частотой хронического панкреатита с экзокринной панкреатической недостаточностью на фоне благополучия по основному заболеванию.
Таким образом, манифестация целиакии, развитие атрофии слизистой оболочки тонкой кишки приводит, с одной стороны, к мальабсорбции, а с другой к вторичному повреждению ПЖ и нарушению ее экзокринной функции. Вторичное нарушение переваривания способствует неблагополучию в тонкой кишке, усугубляет мальабсорбцию и ухудшение нутритивного статуса пациента. Следовательно, поражение тонкой кишки при целиакии и поражение ПЖ являются не просто связанными процессами, но тесно взаимодействующими и поддерживающими друг друга.
Также проводилось изучение особенностей обмена нуклеиновых кислот в слизистой оболочке тонкой кишки (работы С.А.Ужевко). Было показано, что концентрации АТФ и ГТФ в слизистой тонкой кишки достоверно выше в активной стадии целиакии по сравнению с контрольной группой. Отмечена также тенденция к повышению уровня дифосфатов (АДФ и ГДФ) при практически не измененном уровне монофосфатов. В то же время концентрация инозин-монофосфата, ключевого метаболита пуринового обмена, составила примерно 50% от нормы. Выявлено также умеренное снижение предшественников адениловой и гуаниловой кислот, аденина и гипоксантина. Накопление фосфорилированных форм адениловой и гуаниловой кислот с параллельным снижением их предшественников свидетельствует о смещении метаболических процессов в сторону анаболизма в слизистой оболочке тонкой кишке в период манифестации целиакии, что соответствует гиперрегенераторным процессам, выявленным гистологически. Относительно повышенные уровни ксантина говорят об активации тканевой ксантиноксидазы. Ранее было показано повышение активности этого фермента в условиях тканевой гипоксии. В стадии ремиссии на фоне восстановления слизистой оболочки и трофического статуса больных происходила нормализация перечисленных выше показателей.
В ходе исследования состояния печени при целиакии (работы В.А.Калинцевой и соавт., совместно с ДКБN13 им.Н.Ф.Филатова) было установлено, что в острой стадии целиакии отмечается снижение печеночного кровотока у всех больных. По данным гепатобилиарной сцинтиграфии (ГБСГ) поступление радиофармпрепарата (РФП) в гепатоцит также замедлено у всех детей, а выход в желчь – у 87,5%. По данным ультразвукового исследования печени и желчного пузыря выявляется преимущественно утолщение стенки желчного пузыря у 78% детей, уплотнение – у 22%, осадок – у 44% детей, внутрипеченочные протоки визуализируются только у 14% обследованных больных. Биохимическое исследование крови показало, что происходит резкое повышение показателей активности гамма-глутамилтранспептидазы (γ-ГТП) 54% детей, а также повышение бета-липопротеидов (β-ЛП) у 54% детей. При этом между уровнем β-ЛП и γ-ГТП выявлена сильная положительная корреляция (r=0,78; p<0,05). Полученные данные свидетельствуют о наличии как внутри- так и внепеченочного холестаза в активную стадию целиакии. Указанные показатели постепенно нормализовались по мере восстановления состояния больного на фоне соблюдения безглютеновой диеты и через 3 года были выражены в минимальном числе случаев.
Многочисленные углубленные исследования целиакии позволили не только представить тонкие механизмы развития патологического процесса при целиакии у детей, но также определить комплекс необходимых диагностических мероприятий и путей коррекции выявленных нарушений. На основании исследования состояния поджелудочной железы можно рекомендовать включить в комплекс обследования больных с целиакией определение панкреатических ферментов в крови, а также дополнительные методов оценки экзокринной функции. В комплекс лечения следует включать средства улучшающие микроциркуляцию в поджелудочной железе, а также препараты панкреатических ферментов, желательно высокоактивных. Изучение состояния печени показало наличие холестатического синдрома в большей или меньшей степени выраженности у детей в активный период целиакии, что указывает на необходимость включения соответствующей терапии, в частности, препаратами урсодезоксихолевой кислоты. Перечисленные терапевтические подходы были апробированы и их эффективность подтверждена в практике.
Результаты проведенной работы сотрудников отделения гастроэнтерологии РДКБ и кафедры детских болезней N2 РГМУ широко представлены как в отечественной, так и в зарубежной печати, доложены на российских и международных симпозиумах.