Диагностика и лечение кандидоза пищевода

Оппортунистические инфекции представляют собой актуальную проблему  в современной гастроэнтерологии. 
Микозы органов пищеварения могут быть вызваны различными микроскопическими грибами,  однако ведущее по частоте микотическое поражение пищеварительного тракта, безусловно, кандидоз. Диагностика и лечение кандидоза пищевода в ряде случаев сопряжена с определенными трудностями.
Дрожжеподобные грибы рода Candida – это одноклеточные микроорганизмы размерами 6-10 мкм. Эти микромицеты диморфны: в различных условиях они образуют бластомицеты (клетки-почки) и псевдомицелий (нити удлиненных клеток). Эта морфологическая особенность имеет, как будет показано ниже, важное клиническое значение.
Микромицеты рода Candida широко распространены в окружающей среде. Жизнеспособные клетки Candida spp. могут быть обнаружены в почве, питьевой воде, пищевых продуктах, на коже и слизистых оболочках человека и животных. Таким образом, контакт «открытых систем» индивида (кожи и слизистых оболочек) с этими микромицетами можно охарактеризовать как ординарный факт.
Исход контакта с дрожжеподобными грибами рода Candida обусловлен состоянием системы антифунгальной резистентности индивида. В большинстве случаев  такой контакт формирует т.н. «транзиторное кандидоносительство», когда структуры и механизмы антифунгальной резистентности обеспечивают деконтаминацию макроорганизма.
В то же время у лиц с нарушениями в системе антифунгальной резистентности контакт может сформировать как персистирующее носительство, так  и кандидоз. Таким образом, кандидоз пищеварительного тракта имеет типичные черты оппортунистический инфекции.
Заболевания кандидозом пищевода опосредовано, предопределено наличием факторов патогенности  Candida spp. В частности, клетки гриба могут прикрепляться к эпителиоцитам (адгезия), а затем через трансформацию в нитевидную форму (псевдомицелий) внедряться в тканевые пространства (инвазия) и вызывать некроз тканей макроорганизма за счет секреции аспартилпротеиназ и фозфолипаз (1).
Перечисленным факторам патогенности естественным образом противостоят многочисленные факторы антифунгальной резистентности. В частности, большое значение имеет целостность слизистой оболочки пищеварительного тракта и мукополисахариды слизи.
Защитная роль отводится антагонизму дрожжеподобных грибов и облигатных бактерий пищеварительного тракта, активности  пищеварительных ферментов, и фунгистатического действия неспецифических  гуморальных факторов, такие как лизоцим, комплемент, секреторный IgA, трансферрин и др.
Однако решающее значение в системе антифунгальной резистентности имеет функция  клеток фагоцитарного ряда – полиморфноядерных лейкоцитов в первую очередь, и в меньшей степени, мононуклеарных фагоцитов и естественных киллеров.
Специфический антифунгальный гуморальный ответ реализуется за счет синтеза В-клетками специфических противокандидозных антител классов IgA, IgM, IgG, и в определенной степени IgE. Наконец, сложная кооперация CD4- и CD8-лимфоцитов и активность цитотоксических клеток обеспечивает адекватный специфический клеточный иммунный ответ.
Дефекты в описанной выше системе антифунгальной резистентности являются факторами, способствующими возникновению кандидоза, или так называемыми факторами риска. Группы риска по развитию кандидоза пищеварительного тракта представлены ниже. 
Группы риска по кандидозу пищеварительного тракта. 

Физиологические иммунодефициты (ранний детский период, старческий возраст, беременность)
Генетически детерминированные (первичные) иммунодефициты
СПИД
Онкологические заболевания, особенно на фоне лучевой и  химиотерапии
Аллергические и аутоиммунные болезни, особенно на фоне лечения глюкокортикостероидами.
Заболевания эндокринной системы, в первую очередь сахарный диабет, аутоиммунный полиэндокринный синдром, гипотиреоз, ожирение и др.
Дисбиоз слизистых оболочек на фоне антибиотикотерапии
Хронические «истощающие» заболевания
Нарушения нутритивного статуса
Трансплантация органов и тканей
            В указанных группах кандидоз выявляют  чаще обычного. Отметим, что иногда причину нарушения антифунгальной резистентности определить не удается.
Патогенез кандидоза пищеварительного тракта характеризуется последовательным прохождением грибами следующих этапов – адгезии, инвазии, кандидемии и висцеральных поражений (см. рисунок).
На первом этапе микромицеты адгезируются к эпителиоцитам какого-либо участка слизистой оболочки. В дальнейшем, дефекты в системе резистентности позволяют микромицетам через трансформацию в псевдомицелий внедряться (инвазироваться) в слизистую оболочку и подлежащие ткани. Цитопения – решающий фактор, который позволяет инвазирующимся грибам достигать  стенки сосудов, разрушать ее и циркулировать в сосудистом русле.
Такой этап называют кандидемией. В отсутствие адекватной терапии кандидемия приводит к образованию очагов инвазивного кандидоза в висцеральных органах, например, печени, легких, центральной нервной системе и  др.
Парадоксально, но инвазия грибов рода Candida чаще наблюдается в участках, представленных многослойным эпителием (полость рта, пищевод) и значительно реже в однослойный эпителий (желудок, кишечник). Схематично патогенез инвазивного кандидоза пищеварительного тракта представлен на рисунке.
На практике клиницисту приходится сталкиваться преимущественно с кандидоносительством, частота которого у здоровых лиц достигает в полости рта 25% , а в кишечнике - 80%. В то же время тревогу вызывает рост числа случаев кандидоза.
Объем обследования при кандидозе органов пищеварения включает изучение анамнеза и клинической картины, оценку рутинных клинических тестов,  эндоскопические исследования, микологические  (культуральные, морфологические и серологические) и иммунологические тесты.  
Кандидоз пищевода встречается у больных общего профиля в 1-2% случаев, у больных сахарным диабетом 1 типа - в 5-10% случаев, у больных СПИД - в 15-30% случаев (2). Среди местных факторов риска называют ожог, ахалазию, дивертикулез, полипоз пищевода и др.
Характерными жалобами являются дисфагия, одинофагия, ретростернальный дискомфорт, однако встречается и латентное течение. Симптомы кандидоза пищевода могут нарушить акт глотания что в свою очередь приведет к нарушению питания и значительному снижению качества жизни.
Показаниями для эндоскопического исследования с целью исключения  кандидоза пищевода является: группа риска, клинические признаки эзофагита и верифицированный кандидоз других локализаций (напр., орофарингеальный, кандидоз урогенитальной системы,  диссеминированный кандидоз).
Эндоскопические признаки кандидоза пищевода – гиперемия и контактная ранимость слизистой оболочки, а так же фибринозные налеты различной локализации, конфигурации и размеров.
Среди всего разнообразия визуальных признаков кандидоза пищевода можно выделить три группы типичных  изменений:
1. Катаральный эзофагит. Наблюдают диффузную гиперемию различной степени (от слабовыраженной до яркой) и умеренный отек слизистой оболочки. Характерным эндоскопическим признаком является контактная кровоточивость слизистой оболочки, иногда - с обра­зованием нежного, белесоватого ("паутинообразного") налета на слизистой оболочке. Эрозивных изменений не отмечают.
2. Фибринозный (псевдомембранозный) эзофагит. Наблюдают бело-серые или бело-желтые рыхлые налеты в виде округлых бляшек диаметром от 1 до 5 мм, выступающие над ярко гиперемиро­ванной и отечной слизистой оболочкой. Контактная ранимость и ги­перемия слизистой оболочки заметно выражены (см. фото 1).
3. Фибринозно-эрозивный эзофагит. Характерно наличие грязно-серых "бахромчатых" налетов в виде "лент", рас­положенных на гребне продольных складок пищевода. При инструментальном отделении таких налетов обнажается эрозированная слизис­тая оболочка. Эрозии могут быть округлой или линейной формы, размерами чаще от 0,1 до 0,4 см в диаметре.
Слизистая оболочка пище­вода крайне ранима, отечна и гиперемирована. Выра­женные изменения слизистой оболочки иногда препятствуют полноценному  эндоскопическому осмотру пищевода (кровотечение, боль и беспокойство пациента, стеноз пищевода, вызванный отеком) (3).
Напомним, что схожие эндоскопические изменения могут наблюдаться при рефлюкс-эзофагите, пищеводе Барретта, герпес-эзофагите, плоских лейкоплакиях, красном плоском лишае, ожоге или опухоли пищевода.
Поэтому, диагностика кандидоза пищевода основана на эндоскопическом исследовании и лабораторном изучении биопсийных материалов из пораженных участков. Необходимо учитывать, что при однократной биопсии чувствительность лабораторных методов недостаточна.
«Золотой стандарт» диагностики кандидоза слизистых оболочек - обнаружение псевдомицелия Candida spp. при морфологическом исследовании (см. фото 2).
С целью обнаружения псевдомицелия используют морфологические микологические методы: цитологический - с окраской мазков по Романовскому-Гимза, и гистологический - с окраской биоптатов ШИК – реакцией.
Таким образом, учет  диморфности микромицетов Candida spp. является ключом к дифференциальному диагнозу между кандидозом и кандидоносительством. В современных условиях клиницист  должен требовать от морфолога точного описания морфологических структур гриба, ведь обнаружение бластомицетов, как правило, свидетельствует о кандидоносительстве, а обнаружение псевдомицелия позволяет подтвердить диагноз кандидоза.
К недостатку морфологических методов можно отнести их ограниченную чувствительность при эндоскопической биопсии. Хорошо известно, что биопсионные щипцы позволяют получить для изучения  миниатюрный фрагмент ткани, и вероятность обнаружения информативного признака при однократной биопсии недостаточна.
Культуральный микологический метод основан на посеве биоматериалов слизистых оболочек на среду Сабуро. Преимущество данного метода - в возможности видовой идентификации грибов рода Candida и тестирования культуры на чувствительность к антимикотикам. Актуальность таких исследований обусловлена тем, что различные виды Candida , в частности C.albicans, C.tropicalis, C.parapsilosis, C.krusei, C.glabrata и др. имеют различную чувствительность к современным антимикотическим препаратам.
Недостаток культурального метода – в невозможности дифференцировать кандидоносительство и кандидоз при исследовании материалов «открытых систем», поскольку слизистые оболочки и в норме могут быть контаминированы колониеобразующими единицами Candida spp.
Культуральное исследование биоматериалов слизистых оболочек с определением вида возбудителя становится строго необходимым при рецидивирующем течении кандидоза или резистентности к стандартной антимикотической терапии (4,5).
Чувствительность и специфичность серологических тестов диагностики кандидоза пищевода (иммуноферментный анализ с антигеном Candida, уровень специфического IgE, тест латекс-агглютинации Platelia) пока не достигли требуемой точности и в практике применяются редко.
Кандидоз пищевода, даже протекающий субклинически, опасен своими осложнениями - стриктурой,  кровотечением, перфорацией и диссеминацией микотического поражения.
Рентгенографический метод при кандидозе органов пищеварения малоинформативен, так как не уточняет этиологии процесса, но при развитии осложнений (напр., стриктура, язва, перфорация) приобре­тает решающее значение.
Развитие стриктуры пищевода отмечают у 8-9% пациентов с кандидозным эзофагитом. Чаще они локали­зованы в верхней или средней трети грудного отдела пищевода и вы­зывают перманентную дисфагию (6).
Другим частым осложнением кандидоза верхних отделов органов пищеварения является кровотечение, вызванное контактной ранимостью слизистой оболочки. Такое хроническое малоинтенсивное кровотечение приводит к анемии, а у пациентов с цитопенией кровотечение может развиваться стремительно (нередко наблюдается рвота алой кровью и псевдомембранозными массами)  и приводить вследствие кровопотери к  шоку.
Клиническая картина перфорации пищевода характеризуется, кроме интенсивного болевого синдрома, развитием пневмомедиастинума и подкожной эмфиземы в области шеи.
В план ведения пациентов с кандидозом пищевода необходимо включить диагностику и коррекцию фоновых заболеваний, других очагов кандидозной инфекции, рациональную антифунгальную терапию и иммунокоррекцию.
В клинике НИИ медицинской микологии СПбМАПО у пациента с кандидозом пищевода исследуется кровь на антитела к ВИЧ, проводятся  тесты для исключения толерантности к глюкозе, а также тесты, определяющие число и функцию циркулирующих иммунокомпетентных клеток.
Поскольку кандидоз пищевода может быть маркером онкологических заболеваний, в план обследования включают рентгенологическое исследование органов грудной клетки и фибросигмоскопию, а также дополнительно - для мужчин УЗИ предстательной железы, для женщин – УЗИ молочных желез и органов малого таза с консультацией гинеколога.
Лечение кандидоза пищевода основано на применении антифунгальных препаратов. Общий принцип действия всех антифунгальных средств  - угнетение биосинтеза эргостерина клеточной стенки микромицетов. Антифунгальные средства, используемые доля лечения кандидоза пищевода, можно разделить на три группы.
Первая группа – полиеновые антимикотики, практически нерезорбируемые при приеме per os. К ним относят амфотерицин В. Другие полиеновые средства, например нистатин и натамицин, при лечении кандидоза пищевода не эффективны.
Вторая группа – азольные антимикотики, относительно хорошо резорбируемые при приеме per os . К ним относятся: кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол, албаконазол, позаконазол. Третья группа – самые современные антимикотики-эхинокандины: каспофунгин, анидулафунгин, микафунгин.
Цель лечения кандидоза слизистых оболочек верхних отделов пищеварительного тракта - устранение  симптомов и клинико-лабораторных признаков заболевания, а также  предотвращение рецидивов.
Нужно подчеркнуть, что при кандидозе пищевода местная терапия неэффективна. У больных с выраженной одинодисфагией, которые не способны глотать,  должна использоваться парентеральная терапия.
Препаратом  выбора для лечения  кандидоза слизистых оболочек верхних отделов  пищеварительного тракта является флуконазол  в  дозе м 2,5-3 мг\кг\сут (100-200 мг/сут) продолжительностью 14-21 суток (7-9). Подчеркнем, что как средство  лечения кандидоза пищевода флуконазол превосходит по эффективности и кетоконазол,  и  итраконазол в капсулах из-за непостоянной абсорбции последних.
Известно, что при кандидозе пищевода как  у пациентов с ВИЧ-инфекцией, так и у ВИЧ-неинфицированных  самыми  частым  возбудителем остается C. albicans. Однако также описаны инфекции, вызванные C. glabrata, C. krusei, и другими видами, иногда резистентными к лечению флуконазолом.
В случаях неэффективности стандартной терапии флуканазолом может быть использован один из альтернативных  методов лечения: пероральный  раствор итраконазола 200 мг/сутки, амфотерицин B 0,3–0,7 мг/кг в сутки внутривенно,  вориконазол 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно, микафунгин или каспофунгин 50 мг/сут внутривенно. Продолжительность терапии обычно составляет 2-3 недели.
Несмотря на высокую эффективность флуконазола у пациентов с сохраняющимся иммунодефицитным состоянием высока вероятность рецидивов кандидоза пищевода. Необходимо помнить, что безрецидивного течения кандидоза можно достичь только у больных с полной коррекцией фонового состояния.
Так, например, при СПИДе рецидивы кандидоза прекращаются только при успешной высокоактивной антиретровирусной терапии, обеспечивающей снижение вирусной нагрузки и увеличения числа CD4-лимфоцитов.
В клинике НИИ медицинской микологии СПбМАПО обследованы 128 больных   кандидозом пищевода в возрасте от 16 до 72 лет,  (из них мужчин  - 41 (32 %),  женщин - 87 (68%). Отсутствие ВИЧ-инфицированности у пациентов доказано по меньшей мере двукратным исследованием сыворотки.
Диагноз кандидоза пищевода подтвержден обнаружением эзофагита при эндоскопическом исследовании, а также выявлением псевдомицелия Candida spp. при микроскопии мазков и роста при посеве биоптатов слизистой оболочки пищевода.
При обследовании пациентов были выявлены следующие фоновые заболевания: ревматологические болезни, преимущественно ревматоидный артрит - 19 (14,8%) случаев, гормонозависимая бронхиальная астма - 14 (10,9 %), сахарный диабет 1 типа - 12 (9,4 %), злокачественные опухоли, преимущественно желудка - 10 (7,8 %) случаев.
У 73 пациентов  (57 %) типичных факторов риска развития кандидоза слизистых оболочек выявить не удалось. Все пациенты получили курс антифунгальной терапии флуконазолом  (100-200 мг\сут 14 дней) или кетоконазолом  (200 мг\сут, 20 дней). Контрольные эндоскопические и лабораторные микологические тесты подтвердили полное излечение первичного эпизода кандидоза пищевода.
Однако контрольные эндоскопические и лабораторные исследования, произведенные в период первых шести месяцев после излечения первичного эпизода, выявили рецидив кандидоза пищевода у  49  (38,3%) пациентов.
Среди 49 больных с рецидивирующим кандидозом пищевода  страдали сахарным диабетом 1 типа  - 10 (20,4%), ревматологическими болезнями  -16 (32,7%), злокачественными опухолями - 7 (14,3 %), и  гормонозависимой бронхиальной астмой - 9 (18,4 %). У  7 пациентов  (14,3 %) факторов, предрасполагающих к рецидивированию кандидоза пищевода, выявить не удалось (10).
Для предотвращении рецидивов может быть эффективна длительная поддерживающая  терапия флуконазолом (100 мг/день) или назначение дозы флуконазола 200 мг еженедельно (11,12). Однако повторные курсы лечения или использование длительной терапии для ведения больных с рецидивирующим кандидозом - главные факторы риска для развития азоло-рефрактерных штаммов грибов.
 Реферат.
В статье  представлены современные принципы диагностики и лечения кандидоза пищевода, описаны факторы риска,  клиническая картина и осложнения заболевания. Стандартом диагностики является обнаружение нитевидной формы (псевдомицелия) микромицетов рода Candida при морфологическом исследовании биоматериалов слизистой оболочки пищевода.
Культуральное исследование биоптатов пищевода с определением вида возбудителя становится обязательным при ведении толерантного к стандартной терапии или рецидивирующего кандидоза пищевода. Препаратом выбора при лечении кандидоза пищевода является флуконазол, однако, в ряде случаев необходимы альтернативные антимикотические препараты.  
Список литературы. 

Елинов Н.П. Химическая микробиология – м.: Высшая школа , 1989. – с 349-365 
Шевяков М.А. Кандидоз слизистых оболочек пищеварительного тракта (лекция) // Проблемы медицинской микологии. - 2000. - Т.2, N2. - С.        6-10.
Шевяков М.А.  Кандидоз органов пищеварения: клиника, ди­агностика и лечение. Автореф. дисс. докт. мед. наук. СПб, 2000 г.
Климко Н.Н и др. Проект рекомендаций по лечению кандидоза // Проблемы ме­дицинской микологии, 2001, - Том 3, N3, - С.12-25
Шевяков М.А.,  Климко Н.Н., Ан­тонов В.Б., Иншаков Л.Н., Колб З.К. Диагностика кандидоза пищевода // Проблемы медицинской микологии. - 1999.- Т.1, N4.- С. 14-18.
Шевяков М.А., Антонов В.Б.,  Загорская Е.А. Стриктуры пищевода кандидозной       этиологии // Вестник хи­рургии им. И.И.Грекова, 1991, N 3, с.39-41
Pappas P.G. ,  Rex J.H. ,   Sobel  J.D.,  Filler S.G.,  Dismukes W.E.,  Walsh T.J.,  Edwards  J.E.  Practical guyde of  candidiasis treatment. Clinical Infection Diseases – 2004 -Vol. 38-P. 161-189.
Gilbert D.N., Moellering R.C., Sande M.A. The Sandford Guide to antimicrobial therapy, Thirty-first edition, 2001. p 71.
Kalogeropoulos N.K., Whitehead R. Campylobacter-like organisms and Candida in peptic ulcers and similar lesions of the upper gastrointestinal tract: a study of 247 cases// J. Clin. Pathol.- 1988.- Vol. 41, №10.- P. 1093-1098.
Шевяков М.А., Колб З.К., Борзова Ю.В. Рецидивирующий кандидоз пищевода у ВИЧ-неинфицированных больных. (Тезисы докладов 7-х Кашкинских чтений) // Проблемы медицинской микологии, 2004, Т.6., N2, С.131.
Laine L. The natural history of esophageal candidiasis after successful treatment in patients with AIDS. Gastroenterology, 1994, Vol.107, N3, P.744-746.
Parente F., et al., Prevention of symptomatic recurrences of esophageal candidiasis in AIDS patient after the first episode: a prospective open study. American Journal of Gastroenterology, 1994, Vol. 89, N3, P.416-420.