Дюфалак (лактулоза) в лечении дисбиоза кишечника при неалкогольном стеатогепатите

В последнее время все более пристальный интерес гепатологов сконцентрирован на проблеме невирусных диффузных поражений печени, сопровождающихся прогредиентным течением с развитием классического цирроза, требующего в конечном итоге трансплантации органа.

Очевидно, что определенную часть у этой популяции пациентов составляет алкогольное поражение печени. Однако нельзя отрицать и того факта, что существует значительная часть больных с клиническими и клинико-лабораторными проявлениями хронического диффузного поражения печени без наличия маркеров вирусной инфекции и генетических аномалий (болезнь Вильсона - Коновалова, идиопатический гемохроматоз, дефицит b₁-антитрипсина), у которых этанол не может быть признан этиологическим фактором.

В связи с этим обстоятельством и стало возможным очертить некую самостоятельную нозологическую форму хронического поражения печени, не связанную с употреблением этанола, вирусной инфекцией, генетическими дефектами, лекарственным повреждением и названную неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ).

Впервые этоттермин ввели в медицинскую лексику Ludwig и соавт. в 1980 г. Термином НАСГ принято называть хроническое поражение печени, которое именно по морфологической картине исследуемых биоптатов в первую очередь чрезвычайно напоминает (практически идентично) алкогольное поражение печени. Термин НАСГ лишний раз подчеркивает обособленность этой нозологической формы прежде всего от алкогольного поражения печени.

С эпидемиологической точки зрения НАСГ, безусловно, выходит на передовые позиции гепатологии, существенно изменив современные представления об этиологической структуре хронических диффузных заболеваний: до 10% от общего числа ежегодно выявляемых хронических гепатитов в США ассоциировано с НАСГ, 30-40% невирусных циррозов печени также связаны с НАСГ, наконец, НАСГ является причиной 5-8% выполнения трансплантации печени в США и странах Европейского союза. Вообще же, анализируя последние эпидемиологические данные по США и Канаде, следует подчеркнуть, что в иерархии причин, вызывающих развитие хронического прогрессирующего заболевания печени (гепатит), НАСГ стоит на 4-м месте после HCV-инфекции, значительно опережая HBV-инфекцию.

Широкое внедрение современных диагностических методов исследований в практику гепатологов (генетических, вирусологических, иммуноморфологических, гистохимических) позволило сделать вывод, что понятие НАСГ этиологически неоднородно. В качестве этиологических факторов НАСГ могут рассматриваться сахарный диабет II типа (в рамках метаболического синдрома с избыточной массой тела, гиперинсулинемией, гиперлипидемией), лекарственное поражение печени (амиодарон), генетические факторы (врожденные дефекты b-окисления, Болезнь Волмана).

Однако, очевидно, что существует определенная популяция лиц с клиническими и морфологическими проявлениями НАСГ, у которых современными диагностическими методами не удается выявить причины, приведшие к развитию болезни.

Последние представления о патогенезе НАСГ позволяют выделить, как минимум, два этапа его развития:

• I - собственно накопление липидов (триглицеридов) в гептоцитах - формирование стеатоза (теория "первого толчка");
• II - развитие воспаления - формирование стеатогепатита (теория "второго толчка").

II этап болезни с клинической и прогностической точек зрения, по-видимому, является наиболее важным. Именно интенсивность воспалительного компонента и степень фиброза определяют при НАСГ характер его естественного течения и предстоящую продолжительность жизни.

Одной из возможных причин, способствующих развитию воспалительного компонента при НАСГ, является эндотоксемия, связанная, в частности, с дисбиозом кишечника. Предполагается, что развитие эндотоксемии при НАСГ, с одной стороны, характеризуется повышенной выработкой таких провоспалительных цитокинов, как фактор развития некроза опухоли a (TNF-a), интерлейкин-6 (IL-6) и IL-8, а с другой, - повышенной экспрессией рецепторов к провоспалительным цитокинам.

Целью настоящего исследования явилось изучение частоты развития кишечного дисбиоза как фактора эндотоксемии у пациентов с диагностированным НАСГ. Кроме того, оцененивалась клиническая эффективность фармакологической коррекции дисбиоза кишечника у пациентов с НАСГ препаратом "Дюфалак" ( фирмы "Solvay Pharma").

Объект и методы исследования: 40 пациентов с диагностированным НАСГ.

Диагностика НАСГ базировалась на данных:

• физикального обследования (оценка жалоб, гептомегалия, избыточный индекс массы тела - ИМТ), анамнеза (частота и доза употребления этанолового алкоголя, лекарств, наличие у родственников в анамнезе наследственных болезней печени и сахарного диабета II типа);
• иммуноферментного анализа ("Humarider-2000" c использованием коммерческих реактивов "Human" и RDI) - маркеры HBV-, HDV- и HCV-инфекций, титры аутоантител к печеночно-почечным микросомам - (LKM-1), антиядерные (ANA), гладкомышечные (SMA) и к митохондриям (AMA);
• биохимического исследования крови - активность основных ферментов сыворотки крови, характеризующих функциональные нарушения печени - АсАТ, АлАТ, гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП) и щелочная фосфатаза (ЩФ), уровень билирубина, показатели коагулограммы, базальный уровень глюкозы и липидный спектр (триглицериды, общий холестерин, b-?ипопротеиды, липопротеиды высокой плотности);
• уровня церулоплазмина и a₁-антитрипсина в сыворотке крови иммунотурбидиметрическим методом с использованием коммерческих наборов фирмы "IPCO";
• суточной экскреции меди с мочой;
• полимеразной цепной реакции (ПЦР) на детекцию DNA HBV, RNA HDV и RNA HCV в сыворотке крови с использованием комплексного лабораторного оборудования "Biometra";

Таблица 1. Результаты физикального и лабораторного исследований пациентов с морфологической картиной неалкогольного стеатогепатита, n=40

При физикальном исследовании у 28 пациентов выявлена незначительная гепатомегалия, а повышение ИМТ - у 19 (47,5±7,9%).

Лабораторные показатели характеризовались цитолитическим синдромом, выражавшемся преимущественным повышением активности АлАТ у всех пациентов. У 30 (7,5±6,8%) больных была повышенной активность АсАТ, у 24 (60,0±7,7%) - ГГТП. Гиперлипидемия II b типа определялась у 16 (40,0±7,7%) пациентов, сахарный диабет II типа - у 18 (45,0±7,9%).

Таким образом, на основании данных физикального осмотра и лабораторных исследований мы выделили две группы пациентов:

• I группа (19) - имевшие сахарный диабет II типа, повышенный ИМТ, гиперлипидемию II b типа;
• II группа (21) - не имевшие патологических изменений при физикальном исследовании, а также явных признаков нарушения углеводного или липидного обмена.

Однако интересно отметить, что у 12 пациентов II группы был отягощен семейный анамнез по сахарному диабету II типа и/или ишемической болезни сердца.

Учитывая эпидемиологию и генетику сахарного диабета II типа, можно с большой долей вероятности прогнозировать в дальнейшем развитие у них клинически развернутого заболевания, но в момент исследования каких-либо признаков нарушения толерантности к глюкозе у этих пациентов не выявлено.

Таким образом, в клинической практике часто возникает ситуация, когда НАСГ может быть диагностирован, как минимум, в двух популяционных категориях: одна категория - пациенты с избыточной массой тела, сахарным диабетом II типа и гиперлипидемией II b типа, другая - больные, не имеющие каких бы то ни было существенных отклонений при проведении физикального исследования, липидного и углеводного обмена. При этом у обеих категорий имеются биохимические нарушения, характеризующие цитолиз.

Данные морфологического исследования в I и II группах пациентов представлены в табл. 2.

Таблица 2. Распределение больных в зависимости от результатов морфологического исследования биоптата печени в I и II руппах пациентов

достоверных различий в частоте выявления морфологических параметров среди пациентов выделенных групп выявлено не было (p>0,05).

Из данных табл. 2 следует, что достоверных различий в степени стеатоза, гистологической активности гепатита и степени фиброза не выявлено. В обеих группах на фоне минимально или умеренно выраженного стеатоза определялась в основном минимальная или умеренная выраженность воспалительного компонента. Степень фиброза так же была практически одинаковой в обеих группах. Его отсутствие отмечалось лишь в единичных случаях. У большинства же больных выявлена минимальная и умеренная степень фиброза.

Таким образом, гистологическая картина гепатита у пациентов имела одинаковую выраженность стеатоза, степень активности и фиброза.

В связи с этим остается неясным, почему практически идентичные морфологические изменения печени выявляются у столь разнородных групп пациентов. Одним из факторов, способствующих как накоплению триглицеридов в гепатоцитах, так и поддержанию собственно воспалительного компонента у пациентов с НАСГ без выраженных признаков нарушения углеводного и липидного обмена, по данным некоторых авторов, считается эндотоксемия, ассоциированная с кишечным дисбиозом.

Известно, что около 90% микробиоценоза толстой кишки представлены индигенными сахаролитическими анаэробами, являющимися основными продуцентами ЛЖК. Нарушение системы "сахаролитческие анаэробы - аэробы" ведет к снижению ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, повышению синтеза холестерина и триглицеридов в печени, усилению метаболизма холестерина, повышению содержания компонентов микробной клетки и токсических соединений, таких, как мурамилпептиды и зимозан. Данные изменения характеризуются повреждением клеток ретикулогистиоцитарной системы в виде повышенного синтеза липидов и снижением катаболических процессов.

Один из основных показателей, отражающий структурный и метаболический балланс микробиоценоза кишечника, является уровень ЛЖК, определяемый методом газожидкостной хроматографией. Концентрация и профиль ЛЖК могут свидетельствовать:

• об инфраструктуре микробного ценоза;
• о гиперколонизации слизистой оболочки аэробами;
• о метаболической активности микрофлоры кишечника;
• о наличии агрессивных вариантов микрофлоры (по изокислотам);
• о ферментопатии (нарушение "микробного пищеварения");
• о дистрофии слизистой оболочки, воспалении и нарушенном всасывании;
• об эффективности лечения.

Следующий этап нашего исследования - комплексное изучение микробиоценоза кишечника у пациентов с диагностированным НАСГ. Данные этого этапа исследования представлены в табл. 3.

Таблица 3. Cодержание летучих жирных кислот, определенных методом газожидкостной хроматографии, и анаэробный индекс в I и II группах пациентов, x±m_x

* Различия достоверны между группами (p< 0,01).
** Различия достоверны по сравнению с нормальными показателями (p< 0,01).

Как следует из данных табл. 3, во II группе отмечено достоверно более низкие уровни ЛЖК чем в норме и у пациентов I группы.

Наиболее значимо снизился уровень уксусной кислоты, хотя профиль ЛЖК в обеих группах сохранялась как C2>C3>C4. Профиль ЛЖК при снижении их уровней имел обратное соотношение: С4>C3>C2.

При бактериологическом исследовании кала пациентов II группы выявилось недостоверное снижение количества бифидо- и лактобактерий по сравнению с таковым у пациентов I группы. Копрологическое исследование кала пациентов II группы свидетельствовало о достоверно более частых признакоах недостаточности тонкокишечного пищеварения (гнилостный запах, нейтральный жир, повышенное содержание лейкоцитов), чем у больных I группы.

Полученные результаты состояния микробиоценоза кишечника свидетельствовали о существенном его нарушении у большинства пациентов с НАСГ. Столь высокие показатели нарушений кишечного микробиоценоза дают основание пересмотреть место эндотоксемии в структуре общей концепции патогенеза НАСГ. Кишечная эндотоксемия, возможно, является одной из основных составляющих "второго толчка" в развитии воспалительного компонента и фиброза при морфологических проявлениях стеатоза, а у части пациентов, очевидно, и причиной "первого толчка".

Так или иначе, но кишечныйо дисбиоз у пациентов с НАСГ, не имеющих избыточной массы тела, сахарного диабета II типа и других факторов, обусловливающих развитие стеатогепатита, по-видимому, является одним из основных условий развития характерного поражения печени. Косвенно подтвердить данное положение могли бы результаты медикаментозной коррекции кишечного дисбиоза и динамической оценки основных показателей функциональной активности печени и морфологических проявлений (степень активности и фиброза).

Одним из наиболее эффективных средств коррекции эндотоксемии при хронических диффузных заболеваниях печени является лактулоза - коммерческий препарат "Дюфалак" (фирмы "Solvay Pharma"). По данным большинства исследователей, дюфалак является "золотым стандартом" слабительных средств с точки зрения соотношений "эффективность / токсичность / безопасность / стоимость"). По сути он является пребиотиком, способным существенно улучшать состав кишечной микрофлоры.

Механизм действия дюфалака многогранен и может быть очерчен следующими параметрами:

• модифицирует бактериальный метаболизм;
• служит источником углеводов (энергии) для сахаролитических бактерий;
• растущая биомасса бактерий способна использовать аммиак и азот аминокислот для синтеза бактериальных белков;
• усиливает метаболизм углеводов;
• замедляет разложение белка;
• тормозит активность рН-зависимой 7 - a - гидроксилазы;
• снижает количество желчных кислот в толстой кишке.

В табл. 4 представлены результаты динамической оценки уровня ЛЖК и показателей цитолиза у пациентов II группы после 3-месячной терапии дюфалаком. Препарат назначали пациентам от 20 до 50 мл дважды в сутки. Вообще же его доза отрабатывалась таким образом, чтобы у принимающего лекарство пациента обязательно был одно - двукратный (в сутки) стул с размягченными фекалиями.

Таблица 4. Динамика уровня летучих жирных кислот, анаэробного индекса и биохимических показателей у пациентов II группы после 3-месячной терапии дюфалаком ("Solvay Pharma"), x±m_x

* Различия достоверны (p< 0,01).

Как следует из данных табл. 4, после 3-месячного курса лечения дюфалаком у пациентов с НАСГ II группы достоверно повышался уровень уксусной кислоты (С2) - 4,7±0,6 мг/мл, против 2,10±0,34 мг/мл, пропионовой кислоты (С3) - 1,3±0,12 против 0,60±0,03, масляной кислоты (С4) - 1,40±0,14 против 0,50±0,02. Достоверное уменьшился также АИ - 0,82±0,11 против 1,42±0,14.

На фоне нормализации профилей ЛЖК отмечена достоверная положительная динамика активности сывороточных трансаминаз, в большей степени АлАТ, что могло характеризовать редукцию цитолитического синдрома.

В исследовании, на наш взгляд, следует остановиться на ряде важных и принципиальных положениях.

Во-первых, признаки кишечного дисбиоза при НАСГ отмечаются у более чем в 50-60% пациентов. В свою очередь это обстоятельство позволяет пересмотреть место эндотоксемии в этиопатогенетических звеньях поражения печени, особенно у тех пациентов, у которых отсутствуют признаки избыточной массы тела, сахарного диабета II типа, лекарственного повреждения, отягощенной наследственности и оперативных вмешательств.

Во-вторых, фармакологическая коррекция кишечного дисбиоза с использованием дюфалака (лактулозы), очевидно, ассоциирована с положительной динамикой биохимических показателей, характеризующих цитолитический синдром.

Полученные результаты должны интерпретироваться с учетом динамического исследования биоптата печени. Ибо только последнее исследование позволит корректно судить о степени стеатоза, гистологической активности и фиброзе. Данная работа нами запланирована. Надеемся, что она будет проведена после более длительного срока наблюдения за пациентами.

Список литературы

1. Angulo P., Keach J.C., Batts K.P. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcocholic steatohepatitis // J. Hepatology. - 1999. - Vol. 30. - P. 1356-1362.
2. Basaranoglu M., Sonsuz A., Senturk P. et al. The low incidence of primary liver disease in patients with nonalcocholic steatohepatits // J. Hepatology. - 2001. - Vol. 35, N 5. - P. 684-685.
3. Bianchi L. Liver biopsy in elevated liver function tests? An old question revisited // J. Hepatology. - 2001. - Vol. 35, N 2. - P. 290-295.
4. Hallmann F. Toxicity of commonly used laxatives // Med. Sci. Mon. - 2000. - Vol. 6, N 3. - P. 618-628.
5. Mensenkamp A. R., Havekes L.M., Romijn F. et al. Hepatic staetosis and very low density lipoprotein secretion: the involvement of apolipoprotein E // J. Hepatology. - 2001. - Vol. 35, N 6. - P. 816-823.
6. Nazim M., Stamp G., Hodgson H.J.F. Nonalcocholic steatohepatitis associated with small intestinal diverticulosis and bacterial overgrowth // J. Hepatology. - 1989. - Vol. 36. - P. 349-351.
7. Parolla M., Robino G. Oxidative stress - related molecules and liver fibrosis // J. Hepatology. - 2001. - Vol. 35, N 2. - P. 297-307.
8. Pinto H. C., Baptista A., Camilo M.E. Nonalcocholic steatohepatitis: clinicopathological comparison with alcocholic hepatitis in ambulatory and hospitalized patients // Dig. Dig. Sci. - 1996. - Vol. 41. - P. 172-179.
9. Wigg A.J., Robert-Thompson J.G., Dymock R.B. The role of smallnintestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia and tumor necrosis factor-alfa in a pathogenesis of nonalcocholoic steatohepatitis// Gut. - 2001. - Vol. 48. - P. 206-211.