Поликомпонентные пробиотики: терапевтический эффект при дисбиозах кишечника и механизм действия. Часть 2

Бондаренко В.М.
 
ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им.Н.Ф.Гамалеи РАМН, Москва
 
 
Таблица 5. Поликомпонентные лекарственные препараты-пробиотики, зарегистрированные в РФ





Поликомпонентные

Комбинированные и сорбированные


Бифиформ взрослые (В. longum и Enterococcus faecium SF68 в дозе 107 КОЕ в табл. каждого штамма).
Бифиформ малыш (В. lactis BB-12 и L.rhamnosus GG  в дозе 109 КОЕ в табл. каждого штамма).
Бификол сухой (B. bifidum 1 и Escherichia coli M-17 в дозе 108 КОЕ каждого штамма).
Линекс (B.infantis var.liberorum, Lactobacillus acidophilus и Enterococcus faecium SF68 в дозе 1,2-107 КОЕ в капсуле каждого штамма).
Ацилакт сухой (3 разных штамма L.acidophilus NK1, К3III24 и 100АШ).

Комбинированные:
 
Бифилиз сухой (B.bifidum и лизоцим).
 
Кипацид (3 разных штамма L.acidophilus NK-1, K-3Ш-24, 100-АШ в дозе 108  КОЕ каждого штамма  и лизоцим).
 
Аципол (L.acidophilus 107 КОЕ  и полисахарид кефирных грибков)
 
Сорбированные:
Бифидумбактерин форте и Пробифор (B.bifidum 1, адсорбированные на активированном угле в дозах 5,0 x107 и 5,0 x108 КОЕ соответственно).
Флорин форте (B.bifidum 1 и L.plantarum 8RA-3, адсорбированные на угле в дозе 5,0 x107 КОЕ каждого штамма)
 
Из существующих на рынке пробиотических культур достаточно полно исследованы штаммы L.rhamnosus GG, L.reuteri, B.longum ATCC 15707, B.bifidum Bb-12, E.faecium SF68, некоторые штаммы L.acidophilus.
 Обычно при приеме бифидобактерий в сквашенном молоке они сохраняют жизнеспособность, проходя через желудок и кишечник, и определяются через 8 ч после приема в дистальных отделах подвздошной кишки в количестве, составляющем 34-37% от общего количества бифидобактерий.
Принятые перорально однократно бифидобактерии появляются в фекалиях на второй день, достигая стабильного уровня на третий день. При многократном приеме бифидобактерий их выделение с фекалиями увеличивается примерно в 30 раз.
Продолжительность выживания в кишечнике (транзиторная колонизация) после окончания приема препарата пробиотика B.lactis Bb-12 составляет в среднем не более недели [29]. В тоже время после двухнедельного потребления йогурта, содержащего L.acidophilus NCFM в суточной дозе 1010 КОЕ, приживления ацидофильных лактобактерий не наблюдали [33].
Различия в сроках сохранения в ЖКТ вводимых пробиотических культур тесным образом связаны с особенностями селекционированных производственных штаммов и лекарственной формы препараты.
Для эффективного действия препарата-пробиотика важным является сохранение жизнеспособности бактерий при воздействии низких рН, желчи, синтез производственным штаммом антибиотикоподобных веществ, способных диффундировать через биопленку, формируемую патогенными и условно патогенными бактериями.
Важное значение имеют адгезивная активность и широкий спектр антимикробного действия пробиотических бактерий. Так, в отношении бифидобактерий показана утрата способности к адгезии и аутоагрегации, важной для приживления микробных клеток на слизистой и, по-видимому, образования ими биопленки, экранирующей рецепторы для патогенов.
Капсулы, устойчивые к действию кислой среды желудка, в которые заключены пробиотические культуры препарата “Бифиформ”, обеспечивают лучшее выживание бифидобактерий и лактобацилл при их прохождении через ЖКТ.
Препарат предназначен для нормализации микрофлоры кишечника, вызванными различными причинами у детей и взрослых, а также для предупреждения и лечения кишечных диспепсий у детей старше 2 лет.
Бифирорм применяется при острых кишечных инфекциях вирусной и бактериальной природы, хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта, протекающих с явлениями дисбактериоза кишечника, в том числе при синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке, синдроме раздраженного кишечника, постинфекционном синдроме раздраженного кишечника, синдроме нарушенного всасывания, воспалительных заболеваниях кишечника, хронической диареи, неспецифическом язвенном колите и др. [9,10,24,26,32].
В тяжелых случаях показано его совмещение с химио- и антибиотикотерапией из-за высокой резистентности к некоторым этиотропным средствам используемых штаммов. Производитель: Ferrosan (Дания).
Линекс – изготовлен на основе трех видов бактерий: Bifidobacteruim infantis var.liberorum, Lactobacillus acidophilus и Enterococcus faecium SF68, лиофильно высушенных и расфасованных в капсулы. В одной капсуле содержится не менее 1,2 х 107 КОЕ каждого штамма.
Терапевтический эффект связан с широким спектром антагонистической активности каждой из включенных в состав пробиотика культур, подавляющих рост и развитие патогенных и условно патогенных микроорганизмов.
Линекс применяется при острых кишечных инфекциях вирусной и бактериальной природы, хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта, протекающих с явлениями дисбактериоза кишечника. В тяжелых случаях показано его совмещение с химио- и антибиотикотерапией с учетом спектра антибиотикорезистентности пробиотических культур. Производитель: фирма “Лек”, Словения.
Бифилиз. Препарат содержит жизнеспособные бифидобактерии в дозе 108 КОЕ и 10 мг лизоцима. Оптимальное сочетание бифидобактерий и лизоцима усиливает лечебное действие каждого компонента в препарате и позволяет применять его при более тяжелых формах заболевания и ограничить в тоже время применение антибиотиков для лечения кишечных инфекций.
Назначают детям с первых дней жизни и взрослым при дисбактериозах, острых кишечных инфекциях и хронических заболеваниях различной этиологии. Особенно препарат показан ослабленным, недоношенным детям с отягощенным преморбидным фоном, при наличии смешанной патологии (инфекционно-воспалительные заболевания, угроза сепсиса, гипотрофия, анемия), при вторичных иммунодефицитных состояниях, в том числе после терапии цитостатиками или антибиотиками широкого спектра.
Бифилиз назначают новорожденным для профилактики инфекционных и деструктивных осложнений, в том числе язвенно-некротического колита, а также при раннем искусственном или смешанном вскармливании. (Производитель: РФ).
Бификол. Представляет собой лиофильно высушенную в среде культивирования микробную массу живых антагонистически активных штаммов B.bifidum 1 и E.coli М-17. Препарат выпускают во флаконах или ампулах (5 доз). Одна доза содержит не менее 108 КОЕ каждого штамма.
Препарат во флаконах (ампулах) применяют для больных детей с 6-месячного возраста и взрослых. Терапевтический эффект бификола определяют содержащиеся в нем живые бифидобактерии и кишечные палочки.
Препарат обладает антагонистической активностью в отношении широкого спектра патогенных и условно патогенных микроорганизмов, включая шигеллы, сальмонеллы, протей; оказывает корригирующее воздействие на нарушенный микробиоценоз; стимулирует местные репаративные процессы в кишечнике; способствует улучшению пищеварения и обмена веществ; стимулирует естественные факторы защиты.
Бификол применяется для лечения больных с ОКИ, особенно затяжного течения с наклонностью к хронизации, реконвалесцентов ОКИ и больных с хроническими колитами разной этиологии. (Производитель: Микроген, РФ).
Ацилакт. Препарат представляет собой лиофилизированную микробную массу L. acidophilus (штаммы NK1, К3III24 и 100АШ). Одна доза содержит не менее 108 КОЕ лактобацилл. Ацилакт во флаконах содержит 5 доз, в таблетке и в свече по 1 дозе. Препарат оказывает корригирующее действие при нарушениях нормальной микрофлоры ротовой полости, желудочно-кишечного и урогенитального трактов.
Ацилакт сухой и в таблетках рекомендуют детям и взрослым при ОКИ установленной, в том числе, ротавирусной, и не установленной этиологии. В тяжелых случаях показано его совмещение с химио- и антибиотикотерапией из-за высокой резистентности к ним используемых штаммов. Ацилакт назначают при затяжных и хронических колитах и энтероколитах инфекционной и неинфекционной этиологии, сопровождающихся дисбактериозом, при неспецифическом язвенном колите у взрослых. (Производитель: Покров, РФ).
Аципол. Препарат представляет собой биомассу, состоящую из смеси живых антагонистически активных бактерий L. acidophilus и полисахарида кефирных грибков. Препарат выпускают во флаконах или в таблетках, он имеет специфический кисломолочный запах и вкус. В одной таблетке содержится не менее 107 КОЕ лактобактерий и 0.8 мг полисахарида прогретых кефирных грибков, потенциирующих лечебное действие аципола.
По механизму действия аципол является многофакторным лечебным средством; обладает ингибирующей активностью в отношении патогенных и условно патогенных микроорганизмов; что обусловливает корригирующий эффект на микрофлору кишечника, усиливает процессы пищеварения и обмена веществ; обладает иммуномодулирующим действием за счет полисахарида кефирных грибков.
Аципол сухой применяют для профилактики и лечения детей с первых дней жизни и взрослых, в таблетках – с трехлетнего возраста. Препарат назначают для коррекции микроэкологических изменений в кишечнике, при ОКИ установленной (шигеллез, сальмонеллез, ротавирусная инфекция) и неустановленной этиологии, в том числе после проводимой антибактериальной терапии. (Производитель: Биокад, РФ).
Сорбированные препарты-пробиотики.
К сорбированным препаратам-пробиотикам относятся бифидумбактерин форте, пробифор и флорин форте.
Бифидумбактерин форте и пробифор представляют собой высушенную микробную массу живых бифидобактерий, иммобилизованных на активированном угле. Одна доза бифидумбактерина форте содержит не менее 5,0 х 107 КОЕ, пробифора – 5,0 х 108 КОЕ бифидобактерий (штамм B.bifidum 1).
Флорин форте содержит бактерии двух разных видов: B.bifidum 1 и L.plantarum 8RA-3, адсорбированных на активированном угле в дозе 5,0 x107 КОЕ каждого штамма.
Механизм терапевтического действия этих препаратов отличается тем, что искусственно созданные сорбированные на частичках угля микроколонии пробиотических бактерий находятся в ином физико-химическом состоянии, что обеспечивает более интенсивное их взаимодействие с пристеночным слоем слизистой кишечника, что, по-видимому, повышает их антагонистическую активность.
Объединение пробиотических бактерий в микроколонии обеспечивает также их высокую выживаемость при прохождении через кислую среду желудка, позволяет добиться высоких локальных концентраций на поверхности слизистой кишечника.
Быстрая транзиторная колонизация кишечника вводимыми пробиотическими бактериями способствует нормализации количественного и качественного состава микрофлоры и стимулирует репаративный процесс слизистой оболочки кишечника.
Пробифор, помимо увеличения в дозе количества живых бифидобактерий, содержит меньшее количество лактозы, чем бифидумбактерин форте, поэтому целесообразно использование его при дисахаридазной недостаточности у больных с ротавирусной инфекцией и лактазной недостаточности у детей.
Антимикробный спектр Флорина форте, содержащего лакто- и бифидобактерии, более широк, что в перспективе должно обеспечивать его большую эффективность при комплексной терапии дисбактериоза кишечника различного генеза. Производитель: ЗАО Партнер, РФ.
Принцип назначения пробиотических препаратов. Анализируя характер и степень выраженности различных клинических проявлений дисфункций кишечника, следует выделить латентную (компенсированную) форму дисбактериоза, протекающую без выраженных клинических проявлений, а также клиническую (субкомпенсированную и декомпенсированную), при которых отмечаются те или иные клинические проявления, которые можно связать с нарушенной нормальной микрофлорой кишечника [9].
Лечение больного с проявлениями дисбактериоза кишечника должно проводиться комплексно с учетом характера и тяжести основного заболевания, на фоне которого возникли проявления дисбактериоза, десенсибилизирующей терапии, назначении витаминных комплексов, а также пробиотических препаратов.
Препараты- пробиотики являются самыми физиологичными и эффективными при терапии и профилактике дисбактериоза кишечника, однако назначение их требует дифференцированного подхода, при котором учитываются не только микроэкологические показатели, но и степень компенсаторных возможностей организма. В среднем курс лечения пробиотиками составляет 2-4 недели под контролем показателей микрофлоры [3,9].
Схемы лечебных мероприятий при дисбактериозе кишечника. Лечебные мероприятия при дисбактериозе могут быть подразделены на 6 групп: (1) отмена антибактериальных препаратов (по возможности), (2) десенсибилизирующая терапия, (3) витаминная терапия, (4) при необходимости – антибактериальные препараты и бактериофаги направленного действия, (5) иммунокоррекция и (6) назначение препаратов-пробиотиков.
Для селективной деконтаминации условно патогенной микрофлоры у взрослых при субкомпенсированном и декомпенсированном дисбактериозе кишечника используют кишечные атисептики, антибактериальные и противогрибковые препараты, бактериофаги, спорообразующие пробиотики.
У детей при лечении декомпенсированного дисбактериоза кишечника рекомендуется назначение бактериофага и противогрибковых средств, а также комплексного иммуноглобулинового препарата с целью коррекции иммунодефицитного состояния. Во всех случаях для коррекции нарушенной нормальной микрофлоры применяют пробиотические препараты в течение 3-4 недель [4].
Назначать пробиотические препараты целесообразно в соответствии с принципом микроэкологической адекватности с учетом микробиологических нарушений, фазы и стадии дисбактериоза кишечника, а также состояния и характера основного заболевания. Одни препараты у взрослых целесообразно использовать с профилактической целью, другие назначаются для лечения.
Важным является характер основного заболевания, при котором развивается дисбактериоз кишечника. Так, при вирусных заболеваниях более целесообразно использовать препараты, содержащие лактобактерии, или композицию из лакто- и бифидобактерий и энтерококков (бифиформ, линекс), при бактериальных – бификол или метаболитный пробиотик хилак форте.
В заключение следует отметить, что опыт дифференцированного применения пробиотических препаратов при различных дисфункциях ЖКТ неоспоримо свидетельствует об их явном клинико-микробиологическом эффекте и необходимости более широкого внедрения в клиническую практику.

Литература
1. Бондаренко В.М. “Острова” патогенности бактерий// Журн.микробиол. 2001. № 4. С. 67-74.
2. Бондаренко В.М., Воробьев А.А. Дисбиозы и препараты с пробиотической функцией //Журн. микробиол. 2004. №1. С.84-92.
3. Бондаренко В.М., Грачева Н.М. Дисбиотические состояния и лечебные мероприятия при них// Вестн. РАМН. 2005. № 12. C.23-29.
4. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых. КМК Scientific Press. М., 2003.
5. Бондаренко В.М., Чупринина Р.П., Аладышева Ж.И. и др. Пробиотики и механизмы их лечебного действия// Эксперим. клин. гастроэнтерол. 2004. №3. С.83-87.
6. Бочков И.А., Юрко Л.П., Юдицкая Н.М. Состояние микрофлоры толстой кишки у детей раннего возраста (по материалам амбулаторных обследований)// Инфекц. болезни. 2004. т.2. №3. С.83-85.
7. Вахитов Т.Я., Петров Л.Н., Бондаренко В.М. Концепция пробиотического препарата, содержащего оригинальные микробные метаболиты// Журн. микробиол. 2005. №5. С.108-114.
8. Воробьев А.А., Бондаренко В.М., Лыкова Е.А. и др. Микроэкологические нарушения при клинической патологии и их коррекция бифидосодержащими пробиотиками// Вестн. РАМН. 2004. №2. С.13-17.
9. Грачева Н.М., Бондаренко В.М. Пробиотические препарты в терапии и профилактике дисбактериоза кишечника// Инфекц. болезни. 2004. т.2. №2. С.53-58.
10. Мазанкова Л.Н., Павлова Л.А.,Чеботарева Т.А. Бифиформ: новые аспекты применения при ОРВИ у детей// Фарматека. 2005. № 1. С.69-71.
11. Николаева Т.Н., Зорина В.В., Бондаренко В.М. Иммуностимулирующая и антиканцерогенная активность нормальной лактофлоры кишечника// Эксперим. клин. гастроэнтерол. 2004. №4.С.39-43.
12. Новокшонов А.А.,Соколова Н.В., Гелеева Е.В. и др. Пробиотик Бифиформ – альтернатива этиотропной антибиотико- и химиотерапии острых кишечных инфекций у детей. Детские инфекции. 2003. № 3. С.36-40.
13. Отраслевой Стандарт «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника»//ОСТ 91500.11.0004-2003, Приказ МЗ РФ № 231 от 09.06.2003.
14. Парфенов А.И. Синдром раздраженного кишечника. В кн.: Избранные главы клинической гастроэнтерологии. (Под общей ред. Лазебника Л.Б.). М., Анахарсис. 2005, с. 272-276.
15. Постникова Е.А., Пикина А.П., Кафарская Л.И. и др. Изучение качественного и количественного состава микрофлоры кишечника у клинически здоровых детей в раннем возрасте// Журн.микробиол. 2004. № 1. С. 62-67.
16. Румянцев В.Г. Фармакотерапия острой и хронической диареи// Русс. мед. журн. 2003; т.11. № 5: 2-4.
17. Суворов А.Н., Захаренко С.М., Алехина Г.Г. Энтерококки как пробиотики выбора//Клин.питание (СПб). 2003. №1.С.26-29.
18. Суханов Б.П., Керимова М.Г. Биологически активные добавки к пище: законодательная и нормативная база// Вопросы питания. 2004. №1.C.40-42.
19. Bellomo G., Mangiagle A., Nicastro L. et al. A controlled double-blind study of SF68 strain as a new biological preparation for treatment of diarrhea in pediatrics// Curr Ther Res.1980;28:927-936.
20. Bouhnik Y., Alain S., Attar A. et al. Bacterial populations contaminating the upper gut in patients with small intestinal bacterial overgrowth syndrome //Am J Gastrоenterol. 1999; 94:1327-1331.
21. Collins M.D., Gibson G.R. Probiotics, prebiotics and synbiotics: approaches for modulating the microbial ecology of the gut// Am J Clin Nutr. 1999; 69:1052-1057.
22. Eckburg P.B., Bik E.M., Bernstein C.N. et al. Diversity of the human intestinal microbial flora// Scince. 2005; 308:1635-1638.
23. Farrel R.E., LaMont J.T. Microbial factor in inflammatory bowel disease// Gastroenterol Clin North Am. 2002; 31: 41-62.
24. Floch M.H., Hong-Curtiss J. Probiotics and functional foods in gastrointestinal disorders// Curr. Gastroenterol. Rep. 2001; 3: 343-350.
25. Gevers D., Huys G., Swings J. In vitro conjugal transfer of tetracycline resistance from Lactobacillus isolates to other Gram-positive bacteria// FEMS Microbiol Lett.2003; 225(1):125-130.
26. Isolauri E., Kirjavainen P.V., Salminen S. Probiotics: a role in the treatment of intestinal infection and inflammation// Gut. 2002; 50(Suppl.3): 54-59.
27. Kelly D., Conway S., Aminov R. Commensal gut bacteria: mechanism of immune modulation// Trends Immunol.2005; 26:326-333.
28. Kullen M.J., Amman M.M., O’Shaughnessy M.J. et al. Differentiation of ingested and endogenous bifidobacteria by DNA fingerprinting demonstrates the survival of an unmodified strain in the gastrointestinal tract of humans// J Nutr. 1997; 127 (1):89-94.
29. Malinen E., Matto J., Salmitie M. et al. PCR-ELISA II: Analysis of Bifidobacteruim populations in human faecal samples from a consumption trial with Bifidobacterium lactis Bb-12 and a galacto-oligosaccharide preparation//Syst Appl Microbiol. 2002; 25(2):249-258.
30. Morelli L., Sarra P.G., Bottazzi V. In vivo transfer of pAM-β from Lactobacillus reuteri to Enterococcus faecalis// J Appl Bacteriol. 1988; 65(5):371-375.
31. Nes I.F., Bao Diep B.D., Havarstein L.S. et al. Biosynthesis of bacteriocins in lactic acid bacteria// Antonie van Leeuwenhoek.1996;70:113-128.
32. Pimentel M., Chow E.J., Lin H.C. Eradication of small intestinal overgrowth reduce symptoms of irritable bowel syndrome // Am J Gastronterol. 2000; 95:3503-3506.
33. Sui J., Leighton S., Busta F. et al. 16S ribosomal DNA analysis of faecal lactobacilli composition of human subjects consuming a probiotic strain Lactobacillus acidophilus NCFM // J Appl Microbiol.2002; 93(5):907-912.
34. Temmreman R. Identification and antibiotic susceptibility of bacterial isolates from probiotic products// Int J Food Microbiol. 2003; 81(1):1-10.
35. Wunderlich P.F., Braun L., Apuzzo V.D. et al. Double-blind report on the efficacy of lactic acid-producing Enteroccocus SF68 in the prevention of antibiotic-associated diarrhea and in the treatment of acute diarrhea // J Int Med Res.1989;17:333-338.


РЕЗЮМЕ

Поликомпонентные пробиотики: терапевтический эффект при дисбиозах кишечника и механизм их действия
В.М.Бондаренко
Приведены характеристики поликомпонентных (Бифиформ, Линекс, Бификол, Ацалакт), комбинированных (Бифилиз, Аципол) и сорбированных (Бифидумбактерин форте, Пробифор, Флорин форте) препаратов-пробиотиков. Обсуждены механизмы их действия и эффективность при терапии и профилактике микроэкологических нарушений кишечника.
Пробиотические препараты рекомендуется назначать в соответствии с принципом микроэкологической адекватности с учетом состояния микрофлоры, фазы, стадии и характера основного заболевания. Одни препараты целесообразно использовать с профилактической целью, другие назначаются для лечения.
Подчеркнуто, что терапия антибиотиками показана только при тяжелом клиническом течении инфекционного процесса с последующим восстановлением нарушенной нормальной микрофлоры соответствующими препаратами-пробиотиками.
В начало статьи. Часть 1...