Синдром мальабсорбции: эволюция подходов и взглядов

Синдром мальабсорбции: эволюция подходов и взглядов

В.А.Таболин, С.В.Бельмер, Л.М.Карпина, Е.В.Неудахин, Н.Е.Щиголева, Е.Е.Левина, Т.В.Гасилина, И.А.Матина, А.А.Коваленко, А.П.Пономарева

Российская детская клиническая больница, Российский государственный медицинский университет.

На протяжении всех лет работы отделения гастроэнтерологии РДКБ одним из приоритетных направлений было лечение детей с синдромом нарушенного кишечного всасывания (СМА). Проблема СМА была и остается комплексной и до конца не решенной по сей день, а больные поступали и поступают в РДКБ с самыми сложными и, порой, запущенными формами заболевания в связи с чем врачам отделения приходилось решать нетривиальные диагностические и терапевтические задачи. В этой работе ключевую роль сыграло тесное сотрудничество с сотрудниками кафедры детских болезней N2 РГМУ (зав. кафедрой – акад. РАМН, проф.В.А.Таболин), клинической базой которого является отделение гастроэнтерологии, зародившееся с первых дней его существования и получившее свое развитие на протяжении десятилетий совместной работы. Результатом этой большой совместной работы стало не только успешное решение многих практических задач, но также большие научные достижения, немедленно претворявшиеся в практическую деятельность, способствующие не просто углублению знаний в области детской гастроэнтерологии, но поднимающие наши представления о предмете на качественно новый уровень, а иногда даже их пересмотру.

Обсуждая проблему СМА у детей, следует отметить, что над ее разработкой кафедра детских болезней N2 РГМУ интенсивно работает, начиная с 1960-х гг., когда были опубликованы первые в нашей стране научные работы по лактазной недостаточности (Т.И.Корнева, Е.К.Кургашева), целиакии (Ю.Г.Мухина), муковисцидозу (М.А.Фадеева). Творческий союз врачей гастроэнтерологического отделения РДКБ и сотрудников кафедры дал новый виток в развитии этих исследований. И одним из первых практических достижений в этом направлении стало создание по инициативе сотрудников РГМУ и поддержанное администрацией больницы лаборатории функциональной гастроэнтерологии, направленной на решение задач диагностики и мониторинга лечения больных детей с заболеваниями органов пищеварения. Благодаря инициативе сотрудников лаборатории самые последние достижения медицины быстро внедрялись в практическую деятельность РДКБ.

С 1990 до 2004 г в отделение гастроэнтерологии РДКБ поступило 2183 ребенка с СМА. Из них с целиакией было 1250 (в активную стадию – 234), с лактазной недостаточностью – 689, непереносимостью белков коровьего молока – 194, экссудативной энтеропатией – 9, муковисцидозом – 8 (небольшое число этих больных обусловлено наличием в РДКБ отделения медицинской генетики). За прошедшие годы отмечался отчетливый рост количества поступавших детей. Изменение структуры больных с СМА представлено в таблице 1. Прослеживая общие тенденции в характере поступавших больных за прошедшие годы, следует отметить, что если в первые годы работы отделения примерно 25% больных с СМА поступали с направляющими диагнозами дисбактериоз кишечника, хронический энтероколит и гастродуоденит, реже – синдром мальабсорбции, то за последние годы число таких случаев уменьшилось примерно в два раза, а наиболее частым направляющим диагнозом является синдром мальабсорбции. Что касается целиакии, то число случаев поступлений с правильным диагнозом также выросло. В то же время, нередко направляющий диагноз целиакии оказывается и ошибочным. Большие диагностические сложности в этих случаях создает уже назначенная безглютеновая диета, устраняющая патогномоничные симптомы заболевания. В связи с этим увеличилось число случаев, когда показано проведение провокационного теста с глютеном.

Таблица 1. Динамика структуры больных с СМА, поступавших в отделение гастроэнтерологии РДКБ с 1991 по 2004 год.

Среди всех детей данной группы особое место занимает целиакия. Можно с уверенностью отметить, что отделение гастроэнтерологии РДКБ и кафедра детских болезней N2 РГМУ занимали и занимают по сей день в Российской Федерации лидирующие позиции по изучению многих аспектов этого тяжелого и сложного в диагностике заболевания.

Эволюция походов к диагностике и лечению целиакии за прошедшие годы значительна. Хотя и по сей день многие детали патогенеза этого заболевания остаются далеко неясными, наши знания в этой области за прошедшие годы пополнились значительно, в т.ч. за счет работ, проведенных на базе РДКБ. В первые годы работы отделения основным методом диагностики целиакии было гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки. С целью повышения ее эффективности сотрудники (А.В.Мызин) отделения эндоскопии РДКБ отработали в то время мало применяемый метод еюноскопии обычным педиатрическим эндоскопом, который в дальнейшем прочно вошел в нашу повседневную практику. В лаборатории функциональной гастроэнтерологии было налажено проведение ксилозного теста, простого и доступного метода интегральной оценки процессов кишечного всасывания, а также липидограмма кала, позволяющая оценить характер нарушения переваривания и всасывания липидов, крайне полезная для дифференциальной диагностики СМА. Инициированные сотрудниками кафедры исследования кала на углеводы и плазменный белок, а также нагрузочный тест с лактозой в дальнейшем были переданы в общебольничную лабораторию и стали рутинными. В результате работы в отделении были сформулированы первые алгоритмы диагностики и дифференциальной диагностики целиакии, сегодня опубликованные во многих руководствах по детской гастроэнтерологи.

Была отработана методика провокационного теста с глютеном, необходимого в сложных диагностических ситуациях. Одними из первых нами был внедрен в практику определение активности фекальной эластазы-1, как наиболее достоверного маркера экзокринной панкреатической недостаточности. В дальнейшем в практику работы отделения вошли серологический тест определения антиглиадиновых антител. Была проведена оценка чувствительности и специфичности нового по тем временам метода, появились первые публикации по его применению в педиатрии и на основании полученного опыта диагностический алгоритм целиакии был модифицирован. Наконец, в последние годы в работе отделения гастроэнтерологии широко используется определение антител к тканевой трансглутаминазе, что позволило составить собственное мнение об информативности данного метода и его месте в диагностическом процессе у детей с подозрением на целиакию.

Следует отметить, что на протяжении всех лет работы сотрудники отделения и кафедры работают в тесном контакте практически со всеми российскими специалистами, работающими в области изучения СМА. В первую очередь, это относится к сотрудникам НИИ питания РАМН и Научного центра здоровья детей РАМН (Москва) и Санкт-Петербургской медицинской педиатрической академии. Данная тема неоднократно поднималась на многочисленных форумах, в первую очередь, на Конгрессах детских гастроэнтерологов России (в начале, научно-практическая конференция «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей»), непосредственно выросших из стен РДКБ. Результатом этого сотрудничества стала разработка «Рабочего протокола диагностики и лечения целиакии у детей», инициированная сотрудниками кафедры детских болезней N2 РГМУ, в подготовке которого приняло участие 28 специалистов из разных городов России и стран СНГ, принятого на XI Конгрессе детских гастроэнтерологов России в 2004 году. В 2005 году на XII Конгрессе был принят аналогичный протокол диагностики и лечения лактазной недостаточности.

Прогресс достигнутый врачами гастроэнтерологического отделения РДКБ и сотрудников кафедры РГМУ в диагностике и лечении целиакии неразрывно связан с глубокими исследованиями, проведенными на базе РДКБ.

Исследованиями, проведенными на базе РДКБ было показано, что при целиакии имеют место нарушения гуморальной регуляции многих функций органов пищеварения, непосредственно связанные с атрофическим процессом в слизистой оболочке тонкой кишки (работы С.В.Бельмера, Т.В.Гасилиной и соавт.) В активную стадию целиакии на фоне гиперрегенаторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в криптах ее увеличивается число соматостатин-продуцирующих D-клеток, которое ассоциируется с повышением их активности и увеличение продукции соматостатина. Данная реакция направлена, видимо, на торможение гиперрегенераторных процессов, однако в условиях продолжающегося воздействия повреждающего фактора (глютена, опосредованно через местные иммунные реакции) не достигает своей цели. Значительное местное увеличение продукции соматостатина приводит к усугублению атрофии, как прямо, так и опосредованно через торможение продукции гастрина, важного трофического фактора для слизистой оболочки желудка и тонкой кишки, выражающееся не только в снижении концентрации гастрина как в ткани, так и в крови, но также в уменьшении числа гастрин-продуцирующих G-клеток в желудке. Соблюдение безглютеновой диеты приводит к восстановлению слизистой оболочки тонкой кишки и нормализации числа D- и G-клеток. При этом в начальной стадии восстановительного процесса наблюдается гиперпродукция гастрина (Табл.2 и 3).

Таблица 2. Число гастрин- и соматостатин- продуцирующих клеток желудка и двенадцатиперстной кишке (соответственно, G- и D-клетки), кл/мм 2 .

Таблица 3. Уровень иммунореактивного гастрина в крови при целиакии.

Примечание: * - достоверное различие по сравнению с контрольной группы при p<0,05, + - достоверное различие между стадиями целиакии при p<0,05.

Выявленные гуморальные нарушения сказываются на функции других органов пищеварения, в частности, поджелудочной железы (ПЖ). Как при целиакии, так и при лактазной недостаточности (ЛН) можно выявить различной степени выраженности вовлечение ПЖ в патологический процесс. По нашим данным, при целиакии в активной стадии заболевания поражение ПЖ наблюдается у 88% больных, в стадии ремиссии - у 79%, а при ЛН - в 76%. Повышение в крови активности трипсина, говорящее о деструктивном процессе в ПЖ, скорее всего, обострении хронического панкреатита, наблюдается у 37% детей в активной стадии целиакии и у 12% больных в стадии ремиссии. При ЛН высокая трипсиногенемия нами отмечена только у 7% пациентов. Что касается повышенной экскреции триглицеридов с калом, указывающей на экзокринную недостаточность ПЖ, нами была выявлена обратная картина: низкая частота в активную стадию (18%) и более высокая - в стадии ремиссии (52%). При ЛН умеренная стеаторея за счет триглицеридов наблюдалась у 38% детей. Выявленная закономерность совпала с таковой при оценке частоты выявления признаков хронического панкреатита по данным ультразвукового исследования. Признаки хронического панкреатита не выявлялись в активной стадии целиакии, но встречались у 58% больных с целиакией в стадии ремиссии и у 32% больных детей с ЛН. Можно предположить постепенное формирование хронического панкреатита по мере течения процесса даже на фоне стойкой ремиссии целиакии с развитием экзокринной панкреатической недостаточности. Полученные первичные данные указывают на более значительную тяжесть поражения ПЖ при целиакии, по сравнению с ЛН и, видимо, на различные механизмы ее повреждения. Дальнейшие работы в этом направлении позволили воссоздать возможные пути повреждения ПЖ при целиакии и ЛН.

Помимо воздействия на процессы регенерации и всасывания, одной из точек приложения соматостатина являются другие энтероэндокринные клетки, в т.ч. I-клетки, продуцирующие холецистокиниин, и S-клетки, продуцирующие секретин. Нормальные результаты секретинового и холецистокининового тестов (по данным литературы) говорят о том, что снижение функции ПЖ в активную стадию целиакии связано именно с нарушением паракринной регуляцией, но не с непосредственным влиянием соматостатина на ацинарные клетки ПЖ.

Другой механизм повреждения ПЖ при целиакии связан с нарушением ее трофики и обусловлен снижением продукции важных трофических факторов гастрина и холецистокинина и, видимо, имеет более долговременные последствия. Наконец, не следует преуменьшать значение общих нутритивных нарушений, развивающихся на фоне мальабсорбции. Тяжелая гипотрофия, независимо от причины, характеризуется нарушением функции всех органов, в т.ч. пищеварительных желез, что резко снижает толерантность пациентов с гипотрофией к пище.

Указанные трофические нарушения, снижение стабильности клеточных мембран, безусловно, способствуют развитию цитолиза, достаточно чувствительных к различным неблагоприятным факторам ацинарных клеток ПЖ. Деструкция проявляется панкреатической гиперферментемией (гипертрипсиногенемией, гиперлипаземией) и является отражением, по существу неявно (без четких клинических проявлений) острого панкреатита или обострения хронического панкреатита у больного с целиакией. В патогенезе указанных нарушений нельзя также исключить аутоиммунный механизм, т.к. известно о появлении в крови при целиакии аутоантител к различным органам, в т.ч. к островковым клеткам ПЖ, хотя аутоагрессия в отношении ацинарных клеток пока остается недоказанной. Наконец, при целиакии в активную стадию заболевания повышается уровень вазоактивного интестинального пептида (ВИП), что может привести к нарушению микроциркуляции в ПЖ. Ишемия ткани ПЖ, сохраняющаяся длительное время, может быть причиной вялотекущего панкреатита с его хронизацией в дальнейшем в стадии ремиссии. И хотя в стадии ремиссии целиакии происходит восстановление кишечного всасывания и нутритивного статуса, нормализуется число соматостатин-продуцирующих клеток, а уровень гастрина даже повышается, ущерб нанесенный ПЖ в активную стадию остается не всегда поправимым, что проявляется высокой частотой хронического панкреатита с экзокринной панкреатической недостаточностью на фоне благополучия по основному заболеванию.

Таким образом, манифестация целиакии, развитие атрофии слизистой оболочки тонкой кишки приводит, с одной стороны, к мальабсорбции, а с другой к вторичному повреждению ПЖ и нарушению ее экзокринной функции. Вторичное нарушение переваривания способствует неблагополучию в тонкой кишке, усугубляет мальабсорбцию и ухудшение нутритивного статуса пациента. Следовательно, поражение тонкой кишки при целиакии и поражение ПЖ являются не просто связанными процессами, но тесно взаимодействующими и поддерживающими друг друга.

Также проводилось изучение особенностей обмена нуклеиновых кислот в слизистой оболочке тонкой кишки (работы С.А.Ужевко). Было показано, что концентрации АТФ и ГТФ в слизистой тонкой кишки достоверно выше в активной стадии целиакии по сравнению с контрольной группой. Отмечена также тенденция к повышению уровня дифосфатов (АДФ и ГДФ) при практически не измененном уровне монофосфатов. В то же время концентрация инозин-монофосфата, ключевого метаболита пуринового обмена, составила примерно 50% от нормы. Выявлено также умеренное снижение предшественников адениловой и гуаниловой кислот, аденина и гипоксантина. Накопление фосфорилированных форм адениловой и гуаниловой кислот с параллельным снижением их предшественников свидетельствует о смещении метаболических процессов в сторону анаболизма в слизистой оболочке тонкой кишке в период манифестации целиакии, что соответствует гиперрегенераторным процессам, выявленным гистологически. Относительно повышенные уровни ксантина говорят об активации тканевой ксантиноксидазы. Ранее было показано повышение активности этого фермента в условиях тканевой гипоксии. В стадии ремиссии на фоне восстановления слизистой оболочки и трофического статуса больных происходила нормализация перечисленных выше показателей.

В ходе исследования состояния печени при целиакии (работы В.А.Калинцевой и соавт., совместно с ДКБN13 им.Н.Ф.Филатова) было установлено, что в острой стадии целиакии отмечается снижение печеночного кровотока у всех больных. По данным гепатобилиарной сцинтиграфии (ГБСГ) поступление радиофармпрепарата (РФП) в гепатоцит также замедлено у всех детей, а выход в желчь – у 87,5%. По данным ультразвукового исследования печени и желчного пузыря выявляется преимущественно утолщение стенки желчного пузыря у 78% детей, уплотнение – у 22%, осадок – у 44% детей, внутрипеченочные протоки визуализируются только у 14% обследованных больных. Биохимическое исследование крови показало, что происходит резкое повышение показателей активности гамма-глутамилтранспептидазы (γ-ГТП) 54% детей, а также повышение бета-липопротеидов (β-ЛП) у 54% детей. При этом между уровнем β-ЛП и γ-ГТП выявлена сильная положительная корреляция (r=0,78; p<0,05). Полученные данные свидетельствуют о наличии как внутри- так и внепеченочного холестаза в активную стадию целиакии. Указанные показатели постепенно нормализовались по мере восстановления состояния больного на фоне соблюдения безглютеновой диеты и через 3 года были выражены в минимальном числе случаев.

Многочисленные углубленные исследования целиакии позволили не только представить тонкие механизмы развития патологического процесса при целиакии у детей, но также определить комплекс необходимых диагностических мероприятий и путей коррекции выявленных нарушений. На основании исследования состояния поджелудочной железы можно рекомендовать включить в комплекс обследования больных с целиакией определение панкреатических ферментов в крови, а также дополнительные методов оценки экзокринной функции. В комплекс лечения следует включать средства улучшающие микроциркуляцию в поджелудочной железе, а также препараты панкреатических ферментов, желательно высокоактивных. Изучение состояния печени показало наличие холестатического синдрома в большей или меньшей степени выраженности у детей в активный период целиакии, что указывает на необходимость включения соответствующей терапии, в частности, препаратами урсодезоксихолевой кислоты. Перечисленные терапевтические подходы были апробированы и их эффективность подтверждена в практике.

Результаты проведенной работы сотрудников отделения гастроэнтерологии РДКБ и кафедры детских болезней N2 РГМУ широко представлены как в отечественной, так и в зарубежной печати, доложены на российских и международных симпозиумах.