Титул. Разделы: Введение. Качество микробиоценоза как показатель уровня здоровья. Роль бифидобактерий в организме человека.

ГУ НИИ ТЕРАПИИ СО РАМН
ЗАО «БИО-ВЕСТА»
НП «Сибирский Союз курортологов и физиотерапевтов»


Калмыкова А.И., Чухрова М.Г.


КОРРЕКЦИЯ МИКРОБИОЦЕНОЗА  В САНАТОРНО-КУРОРТНЫХ УСЛОВИЯХ


Методическое пособие

Новосибирск -2004


В методическом пособии обосновывается необходимость превентивной коррекции микробиотических нарушений у пациентов, проходящих санаторно-курортное лечение, поскольку дисбиоз может являться как этиологическим фактором, так и фактором, усугубляющим течение основного заболевания. Даны конкретные лечебные схемы с применением фито-, дието- и пробиотикотерапии.


Рецензент: доктор медицинских наук,
ведущий научный сотрудник ГУ НИИ терапии СО РАМН
О.В. Решетников.


ВВЕДЕНИЕ

Важнейшую роль в жизнедеятельности организма человека играет микробиоценоз кишечника — симбионтные микроорганизмы, активно участвующие в формировании иммунобиологической реактивности организма, в обмене веществ, в синтезе витаминов, необходимых аминокислот и целого ряда биологически активных соединений.

Нормальная микрофлора, проявляя антагонистическую активность по отношению к патогенным и гнилостным микроорганизмам, является важнейшим фактором, препятствующим развитию инфекций.
Нарушение подвижного равновесия симбионтных микроорганизмов нормальной микрофлоры принято называть дисбиозом или дисбактериозом.

 
Для территории ряда стран, в том числе и России, характерен полный набор причин, вызывающих острые и хронические дисбиозы: экологическое неблагополучие, возрастание стрессорных воздействий, массовое бесконтрольное применение антибиотиков и химиотерапевтических препаратов, повышенный радиационный фон и неполноценность питания. Широкое распространение дисбиозов является одним из важнейших факторов, определяющих ныне наблюдаемое увеличение частоты и тяжести острых и хронических заболеваний.

 
В настоящее время проявляется неуклонный рост числа заболеваний, связанных с нарушением микробиоценоза человека. Причем это не только гастроэнтерологичеекие заболевания. Имеющийся дисбиоз проявляется и как этиологический фактор, и как фактор, усугубляющий течение основного заболевания. При этом прослеживается определенная зависимость между состоянием микрофлоры и уровнем здоровья человека.

 
Так, у проктологических больных дисбактериоз выявляется в 40 – 100% случаев (неспецифический язвенный колит – 100% больных, болезнь Крона – 85,5%, синдром раздраженной толстой кишки – 66,8%, диффузный полипоз толстой кишки – 59,8%,), у больных с другими разными заболеваниями в 40-90% случаев (хронический пиелонефрит – 75,6%, хронический аднексит – 82,3%, бронхиальная астма – 68,4%, иммунодефицитные состояния – 89,6%, эндокринопатии – 66,8%, гиперхолестеринемии – 72,4% (Борановский А.Ю., Кон-драшина Э.А., 2000).

 
Одной из функций нормальной микрофлоры является участие в регуляции иммунитета. Известно, что видовые и функциональные изменения нормальной микрофлоры сопряжены, как правило, с нарушениями в состоянии иммунной системы.

В связи с этим до сих пор является дискуссионным вопрос, что является первичным: либо процесс начинается с дисбактериоза и ведет к развитию иммунодефицитов, отражаясь на течении основной болезни, либо дисбактериоз является следствием неблагоприятных воздействий на организм и его нормофлору различных патогенетических факторов, в результате чего снижается функция иммунной системы.

Каким бы ни был ответ на данный вопрос, практикой установлено, что при различных заболеваниях наличие дисбактериоза ведет к большему нарушению иммунитета, чем у больных с нормальным микробиоценозом.

В качестве примера приведем данные по содержанию Т-лимфоцитов и их популяций у больных бронхиальной астмой: у данных больных и без наличия дисбактериоза происходят нарушения клеточного звена иммунитета, а в группе больных с дисбактериозом кишечника эти изменения более выраженные и проявляются снижением не только числа Т-лимфоцитов, но и содержания ТФЧ-РОК, сопровождаемым снижением иммунорегуляторного индекса, что косвенно свидетельствует об угнетении супрессорной функции Т-лимфоцитов [Лыкова Е.А. и соавт., 2000].

 
Еще одним примером связи нарушения микрофлоры кишечника и уровня здоровья человека могут служить проявления кожных заболеваний. В настоящее имеются данные о влиянии микрофлоры кишечника как на аллергические, так и на инфекционные заболевания кожи. У большинства больных (91,7-97,6%) кожные проявления пищевой аллергии сопровождаются микроэкологическими сдвигами в кишечнике.

Последние исследования, проведенные в клинике ГНЦ КЭМ СО РАМН, показывают, что у больных с гипертонической болезнью, связанной с гиперхолестеринемией, важную роль в этиологии заболевания играют нарушения микробиоценоза кишечника, и коррекция его приводит к снижению содержания холестерина в крови и значительному улучшению состояния пациентов.

 
Вывод, который может быть сделан на основании данных, приведенных выше, представляется очевидным — дисбактериоз сопровождает любое заболевание, усиливаясь при использовании антибактериальных препаратов, и ухудшает течение основного заболевания.

 

КАЧЕСТВО МИКРОБИОЦЕНОЗА КАК ПОКАЗАТЕЛЬ УРОВНЯ ЗДОРОВЬЯ

Современные фундаментальные и клинические исследования совершенно очевидно доказывают, что сохранение и поддержание нормального микробиоценоза кишечника является определяющим фактором здоровья человека.

Это связано с многоступенчатыми процессами, в которых выделяют несколько внутренних и внешних факторов, результатом взаимодействия которых является формирование симбиоза, составляющего естественную микрофлору кишечника человека. Симбиотическая ассоциация микроорганизмов защищает организм человека от вредных воздействий окружающей среды, от размножения болезнетворных бактерий и развития ряда заболеваний.

 
В норме биоценоз желудочно-кишечного тракта представлен облигатной, факультативной и транзиторной микрофлорой. Облигатной (обязательной) микрофлорой являются бифидобактерии, лактобактерии, нормальные кишечные палочки, энтерококки, бактероиды.

Они преобладают в кишечной микрофлоре по сравнению с некоторыми другими сапрофитными бактериями, которые являются дополнительной (факультативной) микрофлорой и укрепляют микробное сообщество (например, пептококки). В здоровом кишечнике микробная микрофлора выстилает слизистую оболочку кишечника в виде биопленки.

 
Основными функциями нормофлоры являются:

• Обеспечение колонизационноной резистентности кишечника за счет
• образования органических кислот, что приводит к снижению рН среды кишечника до 4,0-3,8. Создавая кислую среду, микроорганизмы препятствуют размножению патогенной, гнилостной и газообразующей микрофлоры кишечника;
• вырабатки бактериоцинов, обладающих селективной антагонистической активностью по отношению к условно – патогенным и патогенным микроорганизмам, в т.ч. возбудителям ОКИ;
• конкуренции за сайты адгезии на слизистой кишечника
• Активация пристеночного пищеварения
• Элиминация кишечных ядов (индола, нитрозаминов и пр.)
• Связывание токсичных химических соединений, обладающих канцерогенным действием
• Способствование всасыванию витамина D, ионов кальция, цинка, железа, некоторых других микроэлементов
• Синтез витамина К, пантотеновой кислоты
• Усиление перистальтики кишечника
• Блокировка биотрансформации пищевого гистидина в гистамин, вызывающего развитие аллергических реакций
• Активизация синтеза секреторного иммуноглобулина А (повышение неспецифического иммунитета)
• Стимуляция образования интерферонов и интерлейкинов.

Формирование микробного биоценоза кишечника человека начинается с 1-х суток жизни, а к 7-9 суткам у здоровых доношенных детей, получающих грудное вскармливание, достигается нормальный уровень кишечной микрофлоры.

У здорового ребенка первого года жизни более 90% всего микробиоценоза толстого кишечника составляют бифидобактерии, 2-10% кишечной микрофлоры представлены лактобациллами, кишечной палочкой, стрептококками, энтерококками, стафилококками, бактероидами.

В одном грамме фекалий ребенка содержатся десятки миллиардов бифидобактерии, лактобацилл и стрептококков - 600-800 млн., кишечных палочек - 10-600 млн., энтерококков - до 30 млн., сапрофитных и эпидермальных стафилококков - до 6 млн. У взрослого человека количество бифидобактерий снижается, но анаэробная микрофлора остается доминирующей. Критерии нормобиоценоза толстой кишки представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Нормативные показатели состава кишечной микрофлоры

РОЛЬ БИФИДОБАКТЕРИЙ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА

Среди представителей нормальной микрофлоры кишечника доминируют представители рода Bifidobacterium, включающего 24 вида бактерий. Полагают, что именно бифидобактерии, составляющие 85—98% микрофлоры кишечника, играют определяющую роль в регуляции нормобиоценоза, его стабильности.

Индигенных бифидобактерий находят в слизистом слое не только кишечника, но и влагалища у женщин, где они в совокупности с другими представителями нормальной миклофлоры (в кишечнике более 400 видов) принимают участие в создании колонизационной резистентности, конкурентно ингибируя адгезию и транслокацию патогенных и условно-патогенных бактерий, продуцируя антибиотические вещества различной природы и оригинальные кислоты, характеризующиеся широким спектром антагонистического действия.

Бифидобактерии, наряду с другими представителями нормальной кишечной микрофлоры , выполняют или регулируют многочисленные функции организма. В процессе жизнедеятельности они образуют органические кислоты, что приводит к снижению рН среды кишечника до 4,0-3,8. Создавая кислую среду, они препятствуют размножению патогенной, гнилостной и газообразующей микрофлоры кишечника.

Бифидобактерии обладают выраженным микробным антагонизмом, регулируют определенный количественный и качественный состав нормальной кишечной микрофлоры, сдерживают рост и размножение патогенных и условно-патогенных микробов в кишечнике, что является важным фактором защиты организма, особенно раннего возраста, от развития кишечных инфекций.

Наравне с другими представителями нормофлоры кишечника, бифидобактерии принимают активное участие в пищеварении и всасывании. Они способствуют процессам ферментативного переваривания пищевых ингредиентов — усиливают гидролиз белков, сбраживают углеводы, омыляют жиры, растворяют клетчатку, стимулируют перистальтику кишечника, способствуя нормальной эвакуации кишечного содержимого.

Бифидобактерии несут витаминообразующую функцию — участвуют в синтезе и всасывании витаминов группы В, витамина К, фолиевой и никотиновой кислот, способствуют синтезу незаменимых аминокислот, лучшему усвоению солей кальция, витамина Д, препятствуют микробному декарбоксилированию пищевого гистидина и повышению количества гистамина, то есть обладают антианемическим, антирахитическим и антиаллергическим действием.

Важной функцией бифидобактерий является их участие в формировании иммунологической реактивности. Бифидобактерии стимулируют лимфоидный аппарат, синтез иммуноглобулинов, увеличивают уровень пропердина и комплемента, повышают активность лизоцима и способствуют уменьшению проницаемости сосудистых тканевых барьеров для токсических продуктов патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, препятствуют развитию бактериемии и сепсиса.

Бифидобактерии вырабатывают биологически активные вещества, регулирующие многие функции организма— работу желудочно-кишечного тракта, обменные процессы, работу печени, сердечно-сосудистой системы, кроветворения и т.д.

Нарушения нормального количественного и качественного состава микрофлоры кишечника, возникающие под влиянием различных причин, трактуются как дисбиоз (дисбактериоз) кишечника. На состав микрофлоры кишечника оказывают влияние: возраст, изменения состава пищи, состояние окружающей среды, время года, различные заболевания, стрессовые ситуации, антибактериальная, гормональная и лучевая терапия и др.

Развивающиеся под влиянием различных факторов микроэкологические нарушения чаще всего выражены в дефиците бифидобактерий и увеличении популяционного уровня различных видов условно-патогенных микроорганизмов.

Дисбиозная микрофлора характеризуется селективным размножением клонов условно-патогенных бактерий, нередко обладающих плазмидами резистентности. Селекция клонов с более выраженными патогенными потенциями может вести к развитию аутоинфекции и быть источником внутрибольничных инфекций.

 
Как полагают, дисбиозная микрофлора теряет способность выполнять в полном объеме присущие нормальной мокрофлоре физиологические функции.

Согласно современным представлениям, дисбактериоз кишечника - это клинико-лабораторный синдром, возникающий при целом ряде заболеваний и клинических ситуаций, который характеризуется изменением качественного и/или количественного состава нормофлоры, транслокацией ее различных видов в несвойственные биотопы и их избыточным ростом, метаболическими и иммунологическими нарушениями, а также у части пациентов сопровождающийся клиническими симптомами поражения кишечника.

При дисбактериозе кишечника особенно уязвима нормофлора, которая преимущественно состоит из бифидо- и лактобактерий. Поэтому при лечении дисбактериоза широко применяются медицинские иммунобиологические препараты - пробиотики. В результате, применение пробиотиков на основе бифидобактерий позволяет добиться выраженных как лечебного, так и профилактического эффектов при самом широком спектре заболеваний.

Пробиотики - живые микроорганизмы и веществами микробного происхождения, оказывающими при естественном способе введения благоприятные эффекты на физиологические функции, биохимические и поведенческие реакции организма хозяина через оптимизацию его микроэкологического статуса. Чаще это бифидобактерии, молочнокислые бактерии. Иногда к пробиотическим относят микроорганизмы, обладающие высокой антагонистической активностью, но не являющиеся представителями облигатной микрофлоры кишечника – дрожжи или споровые палочки. Сам термин "пробиотик" означает «для жизни».

Препараты-пробиотики на основе этих микроорганизмов широко используются в качестве биологически активных добавок к пище, а также в йогуртах и других молочных продуктах. Микроорганизмы, входящие в состав пробиотиков, не патогенны, не токсичны, содержатся в достаточном количестве, сохраняют жизнеспособность при прохождении через желудочно-кишечный тракт и при хранении. Пробиотики не считаются лекарственными препаратами и рассматриваются как средства, полезно влияющие на состояние здоровья людей.

Требования к микроорганизмам, входящих в состав пробиотиков, достаточно жесткие:

• штаммы должны быть человеческого происхождения, т.е.. выделены из нормальной микробиоты здоровых людей;
• они должны обладать высокой антагонистической активностью по отношению к условно-патогенным и патогенным микроорганизмам, способным поражать пищеварительный тракт;
• иметь стабильные генетические характеристики, например, не должны содержать R- плазмид, т.е. внехромосомных генетических элементов, детерминирующих множественную устойчивость к антибиотикам;
• не должны иметь даже минимального потенциала патогенности;
• штаммы должны быть устойчивы к действию кислот и ферментов желудочно-кишечных секретов;
• штаммы не должны иметь аллергизирующие или иные нежелательные антигенные свойства;
• культура должны иметь высокую степень адгезии в кишечнике;
• производственные штаммы должны быть технологичными (Королюк, 2002).

Пробиотики могут включаться в питание в качестве диетических добавок в виде концентрированных растворов или лиофилизированных порошков, содержащих бифидобактерии, лактобактерии и их комбинации, используются без назначения врача для восстановления микробиоценоза кишечника, для поддержания хорошего состояния здоровья, поэтому разрешение на производство и применение пробиотиков в качестве диетических добавок от государственных структур, контролирующих создание лекарственных препаратов (в США - Food and Drug Administration: FDA, а в России - Фармакологический комитет и Комитет медицинских и иммунобиологических препаратов МЗ РФ) не требуется.

Микроорганизмы, наиболее часто используемые в пробиотических препаратах, представлены в табл. 2.
В настоящее время в клинической практике применяются моно-, поликомпонентные, комбинированные и сорбированные пробиотики.

В классификации, приведенной академиком РАМН  А.А.Воробьевым, выделяются четыре поколения пробиотиков:

• I поколение: колибактерин, бифидумбактерин, лактобактерин.
• II поколение: бактисубтил, биоспорин, споробактерин.
• III поколение: бифилонг, аципол, линекс, ацилакт.
• IV поколение: бифидумбактерин форте, пробифор.

 
Таблица 2
Пробиотические микроорганизмы.

Препараты первого поколения в свое время совершили прорыв в медицине и значительно улучшили качество лечения больных. Они содержат отдельные живые клетки бактерий нормальной микрофлоры человека вместе со средой их выращивания.

Препараты второго поколения основаны на неспецифических для человека микроорганизмах и могут применяться для лечения тяжелых форм дисбактериозов, обусловленных наличием значительного количества условно – патогенных микроорганизмов.

При этом следует учитывать, что их применение требует обязательного приема бифидо- и лактосодержащих пробиотиков для нормализации микробиоценоза кишечника.

Препараты третьего поколения созданы на основе комбинаций различных видов и штаммов микроорганизмов нормальной микрофлоры. Их применение является серьезным шагом вперед по отношению к препаратам первого поколения, так как исключает необходимость одновременного приема нескольких монопрепаратов.

К сожалению, в последние годы отмечено некоторое снижение клинического эффекта пробиотиков первых поколений. В связи с этим ученые направили свои усилия на поиск путей увеличения эффективности этих препаратов.

 Новые знания о нормальной микрофлоре, увеличение факторов, нарушающих ее состав, совершенствование технологии производства привели к созданию пробиотиков четвертого поколения, обладающих новыми лечебными свойствами и действующих более активно, чем препараты первой генерации. Появились сорбированные формы пробиотиков, ставшие принципиально новым словом в медицине.

Препараты четвертого поколения представляют собой колонии бактерий, сорбированных на специально подобранном микроносителе. Такие сорбированные препараты позволяют обеспечить плотную локальную колонизацию слизистых оболочек и тем самым быстрее восстанавливают нормофлору и ускоряют репаративные процессы в слизистой оболочке кишечника.

Известно, что важнейшим фактором, влияющим на жизнеспособность бифидобактерий (а значит, и на проявление ими своих свойств), является для них способность прилипания (адгезии). Благодаря этому свойству бактерии нормофлоры, как, впрочем, и любые другие, могут прилипать к слизистым оболочкам организма человека, друг к другу или частицам сорбента.

Способность прилипания к сорбенту отличается у разных видов бактерий и зависит также от свойств самого сорбента. Искусственно созданные на частичках сорбента микроколонии бактерий сохраняют свою жизнеспособность при прохождении через кислую среду желудка, достигают кишечника и получают преимущества для размножения.

Такие микроколонии интенсивно взаимодействуют с пристеночным слоем слизистой кишечника и активно адгезируют на нем. Колонизация, протекающая по типу репродукционных циклов, обеспечивает ускоренное заселение кишечника, что повышает эффект по нормализации количественного и качественного состава микрофлоры.

 Научными исследованиями доказано, что заселение (колонизация) бифидобактериями участка слизистой кишечника диаметром 1 мм2 достигается при взаимодействии с ним колонии, состоящей не менее чем из 20 клеток. Такое количество клеток создает условия, обеспечивающие их жизнедеятельность внутри сообщества и размножение.

Поэтому заселение слизистой кишечника бактериями нормофлоры значительно выше при введении их в организм человека в виде микроколоний, иммобилизованных на сорбенте.

В пробиотиках четвертого поколения пробифор и бифидумбактерин форте на микрочастицах активированного угля содержатся колонии, состоящие из 20-180 бифидобактерий.

 Высокотехнологичный процесс колонизации бифидобактерий на сорбенте, повышающий их биодоступность, успешно реализован отечественными фармацевтическими производителями благодаря созданию уникальной технологии производства. Это позволяет значительно расширить спектр заболеваний, при которых пробиотики могут использоваться не только в комплексной терапии, но и как основное этиотропное средство.

В то же время при разработке методов определения качественных критериев для оценки пробиотических бактерий было выявлено, что лиофильная сушка существенно снижает позитивные свойства микроорганизмов, в частности, способность к адгезии на эпителии кишечника (Toumola E., et al, 2001).

Поэтому наряду с сухими формами пробиотиков в настоящее время в клинической практике с успехом используются жидкие концентрированные формы пробиотиков. Высокая эффективность жидкой формы обусловлена 2 факторами:

1. Микроорганизмы в таких пробиотиках не подвергаются физическим воздействиям и сохраняют свои биологические свойства. Микроорганимы не находятся в стадии анабиоза, поэтому для их активизации в кишечнике требуется незначительное время. Концентрация микроорганизмов в 1 мл значительно выше, чем в сухих и достигает 109-1010 КОЕ/мл.
2. Высоким содержанием продуктов метаболизма, среди которых на первое место выходят летучие жирные кислоты и бактериоцины.
   
   Наряду с применением бактерийных препаратов-пробиотиков (бифидумбактерина, лактобактерина), эффективное купирование дисбиоза может быть достигнуто включением в рацион питания лечебно-диетических продуктов, приготовленных на основе лакто— и бифидобактерий.

Подобные продукты в последние годы удачно дополняют фармацевтические лечебные препараты. При этом, наряду с благоприятным влиянием на микробиоценоз кишечника, они выполняют функцию обеспечения организма необходимыми питательными веществами и полезными продуктами метаболизма.

Применение препаратов-пробиотиков и, в первую очередь, бифидумбактерина длительное время искусственно сдерживалось в связи с их дефицитностью. В настоящее время усилиями научных коллективов и новых промышленных структур традиционно существовавший дефицит, в основном, снят.

Это создало предпосылки более широкого и массового их применения в клинической практике для лечения и профилактики широкого спектра острых и хронических заболеваний с гарантией отсутствия побочных эффектов.