Инфекции являются одной из наиболее частых причин заболеваемости и смертности онкологических больных, особенно получающих паллиативную терапию. Сдерживанию инфекций способствуют различные гигиенические мероприятия, использование антисептиков, вакцинация, а также рациональное применение антибиотиков.
Последние могут использоваться как для лечения, так и для первичной или вторичной профилактики инфекций. Применение антибиотиков имеет целью не только лечение предполагаемой или выявленной инфекции, но и снижение риска заражения ею других пациентов и медицинского персонала.
Антибиотикопрофилактика должна предотвращать развитие первичной инфекции или обострение хронической инфекции. Нерациональное использование антибиотиков широкого спектра действия не только не оказывает желаемого эффекта, но и приводит к повреждению естественных барьеров в организме человека, а также к нарастанию антибиотикорезистентности микроорганизмов [1–3].
Начиная с момента рождения человека миллиарды микроорганизмов заселяют кожу, слизистые оболочки и полости организма, создавая сложную биологическую экосистему, равновесие которой может нарушаться под воздействием различных факторов.
Кожа и слизистая оболочка пищеварительного тракта, дыхательных путей и мочеполовой системы населены огромным количеством бактерий, в сумме превышающих количество клеток всего организма (1014 против 1013). Поверхность кожных покровов человека составляет около 20 000 см2, слизистая оболочка тонкой кишки имеет поверхность 75 000–100 000 см2, а толстой кишки – 2500 см2. Наличие складок, ворсинок и микроворсинок на слизистой оболочке кишечника увеличивает ее поверхность в 20 раз, которая при этом может достигать 150–200 м2.
В ротовой полости количество бактерий достигает 108 в 1 мл слюны. Почти половина из них – анаэробные. Между тем на деснах количество микроорганизмов составляет 1011 в 1 мл, причем 99% приходится на анаэробные бактерии.
Более 300 видов бактерий населяют ротовую полость, но только десять из них (в большинстве своем грамотрицательные и анаэробные микроорганизмы) являются причиной периодонтита, в то время как грамположительные бактерии, в частности факультативно-анаэробные стрептококки, являются причиной кариеса зубов.
Недостаточная гигиена ротовой полости может привести к разрушению бактериальной экосистемы с последующим проникновением в кровь септических эмболов, способных образовывать отдаленные очаги инфекции.
На уровне пищевода, желудка и тонкой кишки концентрация микроорганизмов составляет от 100 до 100 000 бактерий в 1 мл содержимого. Количество микробов в 1 г фекалий в ободочной кишке возрастает до 100–1000 миллиардов и более при соотношении анаэробных бактерий к аэробным, равном 1000:1.
Условия жизни кишечных микроорганизмов в основном строго анаэробные, а наличие кислорода и редокс-потенциала слизистой оболочки ограничивает их рост. Кислая среда желудка является первоначальным фактором, контролирующим размножение микроорганизмов, попадающих в него с пищей и слюной.
После прохождения желудочного барьера микроорганизмы попадают в более благоприятные условия и размножаются в кишечнике при достаточном количестве тепла и питательных веществ, как будто в термостате. Около 500 видов бактерий колонизируют желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) в концентрациях более 1012 /г фекалий.
Кишечная микрофлора располагается на слизистой оболочке послойно. Первый слой бактерий находится непосредственно на клетках эпителия (микрофлора слизистой оболочки), последующие слои располагаются один над другим (просветная микрофлора), погруженные в слизь, являющуюся отчасти продуктом слизистой оболочки кишки, отчасти продуктом самих бактерий.
В фекалиях встречается большое, но непостоянное количество потенциально болезнетворных бактерий, которые при нарушениях иммунной системы или при заболеваниях желудка могут проникать в кровь или соседние органы, способствуя развитию инфекции (сепсис, эндокардиты, рецидивирующие циститы и т.д.) и ее распространению в окружающей среде с последующим заражением других людей.
Сложные отношения между сапрофитной бактериальной флорой и макроорганизмом определяют состояния эубиоза и дисбиоза. В первом случае микрофлора представлена непатогенными микроорганизмами, которые занимают свои биологические ниши в определенных количественных и качественных соотношениях. Нарушение количества, пропорций и вида бактерий может вести к дисбактериозу и возникновению инфекций [4, 5].
Выделяют 4 типа кишечной микрофлоры, каждый из которых характеризуется преобладанием: 1) бактероидов; 2) бифидобактерий; 3) эубактерий; 4) смешанной микрофлоры.
Исходя из того факта, что человек является основным источником распространения патогенных микроорганизмов в окружающей среде, необходимо знание эндогенной микрофлоры каждого больного.
В отсутствие заболеваний или антибиотикотерапии кишечная флора пребывает в стабильном состоянии, что предотвращает образование и чрезмерный рост колоний патогенных кишечных микроорганизмов. Обычно слизистая оболочка кишечника является эффективным барьером на пути бактерий и продуктов их жизнедеятельности.
В условиях патологии микроорганизмы могут воздействовать на слизистую оболочку кишечника с помощью токсинов и вызывать образование язв или проникать через слизистую оболочку в другие органы и ткани (транслокация).
Различные заболевания кишечника, сосудистые и воспалительные повреждения слизистой оболочки кишки, парез, склонность к запорам, непроходимость и пр. провоцируют транслокацию бактерий и могут приводить к генерализованным инфекциям. Этот факт особенно значим у иммунодефицитных больных (в том числе и у больных в состоянии нейтропении).
К транслокации способны как аэробные, так и анаэробные организмы: кишечные палочки и др., бактероиды, клостридии, которые часто выделяются из крови и мезентериальных узлов. Успешное лечение заболеваний и восстановление барьерной функции слизистой оболочки кишки – основной путь уменьшения кишечной транслокации бактерий.
Невсасывающиеся и системные антибиотики могут предупреждать транслокацию бактерий, но в то же время противомикробные средства могут приводить к дисбалансу микробной экосистемы кишки, стимулируя чрезмерный рост кишечных патогенов [3, 6].
Диета, про- и пребиотики (лакто- и бифидобактерии, дисахара – лактитол и лактулоза) выполняют функцию модификаторов кишечной флоры, что важно при проведении сопутствующей терапии онкологических больных [2, 7]. Дисахара также используются в лечении энцефалопатии печеночного генеза (ЭПГ). При острой и хронической ЭПГ целесообразно использование лактитола/лактулозы более 40 г/сут и неомицина или паромомицина 2 г/сут.
В настоящее время неоспорима роль Helicobacter pylori в развитии гастритов, дуоденитов, язвенной болезни, раке желудка и мальт-лимфом. Лечение инфекций, вызванных Н.рylori, приводит к нормализации функций слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, уменьшает риск возобновления язвы в пределах года с 60–80% до 0–10% и улучшает качество жизни пациентов.
Для лечения Н.pylori-инфекции согласно рекомендациям Food and Drug Administration (США) используются следующие комбинации:
- Омепразол 40 мг/сут + кларитромицин 500 мг 3раза в сутки 14 дней, затем омепразол 20 мг/сут 14 дней
- Омепразол 20 мг 2 раза в сутки + кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки + амоксициллин 1 г 2 раза в сутки 10 дней
- Ланзопразол 30 мг 2 раза в сутки + кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки + амоксициллин 1 г 2 раза в сутки 10 дней
- Ланзопразол 30 мг 2 раза в сутки + кларитромицин 500 мг 3раза в сутки + амоксициллин 1 г 2 раза в сутки 10 дней
- Ланзопразол 30 мг 3раза в сутки + амоксициллин 1 г 3 раза в сутки 14 дней
- Эзомепразол 40 мг + кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки + амоксициллин 1 г 2 раза в сутки 10 дней
- Ранитидин висмута цитрат 400 мг 2 раза в сутки + кларитромицин 500 мг 2 или 3 раза в сутки 14 дней, затем ранитидин висмут цитрат 14 дней
- Висмута субсалицилат 525 мг 4 раза в день + метронидазол 250 мг 4 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день 14 дней + антагонисты H2-рецепторов 4 нед.
Нередкой проблемой у онкологических больных является приносящая чувство дискомфорта и приводящая к потере трудоспособности диарея. В основе большинства случаев диареи лежит нарушение всасывания жидкости и электролитов в тонкой и толстой кишках, нарушение моторики кишечника с ускоренным пассажем кишечного содержимого по толстой кишке [8, 9].
Возбудителями острой диареи, протекающей по типу гастроэнтерита и сопровождающейся анорексией, тошнотой, рвотой, спастическими болями в животе, метеоризмом, водянистым стулом, обычно являются энтеротоксигенная кишечная палочка и сальмонеллы. Подобную клиническую картину могут также вызывать золотистые стафилококки, Bacillus cereus, Clostridium perfringens, Campylobacter jejuni.
Среди препаратов широкого спектра действия, направленных на уничтожение патогенной флоры кишечника, можно назвать доксициклин, бисептол, фторхинолоны. Курс лечения антибиотиками в течение 3–5 дней сокращает длительность диареи.
Причиной диареи, характеризующейся жидким стулом с примесью крови и слизи (дизентерия и дизентериеподобные кишечные инфекции), могут являться такие микроорганизмы, как Campylobacter jejuni, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica, Aeromonas spp., Plesiomonas shigelloides. Поддержание водного баланса и баланса электролитов является основным в лечении данной патологии. Антибиотики сокращают длительность и тяжесть заболевания, в связи с чем их назначение показано всегда [8–11].
Возбудителями персистирующих желудочно-кишечных инфекций, приводящих к хронической диарее, являются многие микроорганизмы (Giardia, амебы, сальмонеллы, кампилобактеры, микобактерии, гельминты, Criptosporidia, Microsporidia). В подобных ситуациях требуется тщательное выделение возбудителя. Выбор противомикробных препаратов производится в соответствии с возбудителем и активностью препарата [12, 13].
Развитие диареи во время и после химиотерапии и/или лучевой терапии существенным образом влияет не только на качество жизни больных, но и в ряде случаев требует прекращения специфического лечения или нарушает сроки последующих курсов лечения, а иногда (после применения ингибиторов топоизомеразы I) при отсутствии эффекта противодиарейной терапии может даже повлечь смерть больного.
По времени возникновения и длительности течения диарея после химио- и лучевой терапии обычно бывает острой, однако в литературе приводятся данные о развитии хронической лучевой энтеропатии у 0,5–17% больных [8].
Особенно тяжелую группу представляют собой больные, у которых диарея проходит на фоне нейтропении. Тяжесть состояния в этом случае усугубляется эксикозом, а потери калия с калом и мочой постепенно приводят к гипокалиемии. Выраженность воспалительного процесса в кишечнике варьирует от катарального до язвенно-некротического. Возможна перфорация язв, что приводит к развитию перитонита и межкишечных абсцессов.
В лечении острого диарейного синдрома у больных, получавших химио- и лучевую терапию, до сих пор наиболее часто использовался препарат “Лоперамид” (имодиум). Связываясь с опиатными рецепторами стенки кишечника, этот препарат ингибирует высвобождение ацетилхолина и простагландинов, что приводит к снижению пропульсивной двигательной активности кишечника и увеличению времени транзита его содержимого.
Кроме того, имодиум повышает тонус анального сфинктера, снижая частоту и выраженность позывов к дефекации. Однако в ряде случаев после химиолучевого лечения диареи препарат оказывается недостаточно эффективным.
Известно, что воздействие химио- и лучевой терапии на слизистую оболочку кишечника характеризуется непосредственным цитотоксическим действием, приводящим к десквамации эпителия и нарушению процесса резорбции жидкости в кишечнике. С гибелью энтероцитов исчезает пристеночная микрофлора кишечника, выполняющая барьерную функцию, препятствуя размножению патогенных бактерий.
Развивается дисбактериоз (т.е. синдром избыточного размножения бактерий). С целью коррекции нарушенного баланса кишечной микрофлоры в последнее время рекомендуется использование бактерийных препаратов на основе живых микроорганизмов, представителей нормальной микрофлоры кишечника – так называемых пробиотиков (бифидум-бактерин, лактобактерин, примадофилюс, линекс и др.) [14].
Однако их если и используют в целях ликвидации диарейного синдрома, то в дозах, превышающих рекомендуемый стандартный режим (до 100 доз в 1-е сутки, 50 доз в последующие). Использование же антибиотиков с целью элиминации условно-патогенных микроорганизмов может быть сопряжено с усугублением дисбактериоза и проявлениями системной токсичности препаратов.
Таким образом, проблема инфекций ЖКТ у онкологических больных весьма многогранна. Учет патофизиологии ЖКТ и данных о микробной экосистеме кишечника способствует разработке правильной лечебной тактики в отношении конкретного больного, стратегии рационального применения антибиотиков, а также пре- и пробиотиков у больных с инфекциями ЖКТ.
Литература
1. Габриэлян Н.И., Горская Е.М., Снегова Н.Д. Антибиот. и химиотер., 2000; 45 (9): 24–9.
2. Лыкова Е.А. Антибиот. и химиотер., 2001; 46 (3): 21–5.
3. Scevola D, Marone P. Flora intestinale e salute dalla microbiologia alla clinica. Milano, 2000; 120 p.
4. Маянский А.Н. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер., 2000; 2 (2): 61–4.
5. Митрохин С.Д. Инфекции и антимикроб. химиотер., 2000; 2 (5): 144–8.
6. Marshall JC. Current Opin Clin Nutr Metab Care 1999; 2 (5): 405–11.
7. Elmer GW, McFarland LV. Gastroenterology Clin, 2001; 30 (3).
8. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Синдром диареи. М.: Гэотар-Медицина, 2000; 133 с.
9. Циммерман Я.С. Хронический запор. Диарея. Пермь: ПГМА, 1999; 114 с.
10. Ansdell VE, Ericsson CD. Med Clin North Am 1999; 83 (4).
11. Turgeon DK, Fritsche TR. Gastroenterol Clin 2001; 30 (3).
12. Katz DE, Taylor DN. Ibit.
13. Lee SD, Surawicz CM. Ibit.
14. Мухина Ю.Г. РМЖ, 1999; 7 (11): 487–94
