Disbak.ru Все о дисбактериозе кишечника

О микрофлоре хозяина и ее участии в ответе на инфекцию

О микрофлоре хозяина и ее участии в ответе на инфекцию

Человек существует в мире, богато населенном различными микроорганизмами. С биологических позиций условия для выживания микроорганизмов, населяющих открытые биоценозы человека, выглядят оптимальными: благодаря хозяину его микрофлора обеспечена поддержанием температурного режима и постоянным поступлением необходимых питательных веществ.

В свою очередь, для человека эти микроорганизмы, как истинные симбионты, делают немало полезного, участвуя в переваривании пищи, синтезе витаминов и других обменных процессах. В данной публикации основное внимание будет сконцентрировано на чрезвычайно важной функции микрофлоры в жизни хозяина, касающейся регуляции иммунологического ответа на инфекцию. Ряд положений, изложенных в публикации, носит концептуальный характер и нуждается в дальнейших клинических и экспериментальных доказательствах.

Давайте обратимся к некоторым известным фактам. На поверхности соприкосновения (или разделения) внешнего мира с внутренней средой организма человека концентрация микроорганизмов наиболее высока и достигает на коже 105-6 колониеобразующих единиц (КОЕ)/г, а на слизистых кишечника свыше 1010-12 КОЕ/г. Подсчитано, что суммарно в биоценозах человека обитает до 1014-15 микроорганизмов, в то время как организм взрослого человека состоит из 1013 клеток, таким образом общее число бактерий в биоценозах превышает число клеток самого хозяина в 10-100 раз! Важно отметить, что площадь соприкосновения стерильной внутренней среды макроорганизма с внешним микромиром огромна, например, для тонкой кишки при длине последней 2,8-3,2 м площадь слизистой составляет 180-200 м2. В свете современных представлений процесс поступления эндогенных бактерий и/или их фрагментов с поверхности слизистых во внутреннюю среду организма не только возможен, но и происходит значительно чаще, чем предполагалось ранее. Накоплены многочисленные факты о проницаемости слизистых для микроорганизмов, постоянной миграции бактерий в кровь в составе макрофагов, о непосредственном попадании бактерий во внутреннюю среду организма при транслокации под действием большого числа факторов (травма, стресс, шок, нарушения гемодинамики, эндотоксемия и др.), наконец, о развитии транзиторной бактериемии после экстракции зуба или даже при чистке зубов.

Условно-патогенные бактерии следует рассматривать как более прогрессивную ветвь эволюции микробного мира по сравнению с патогенными, так как, благодаря их относительно низкой агрессивности, в онтогенезе были найдены различные механизмы взаимосотрудничества бактерий с макроорганизмом хозяина, что позволило этим микроорганизмам сформировать экологические ниши на слизистых и коже человека. Более 500 видов микроорганизмов насчитывают среди симбионтов, населяющих микроэкологическую систему в организме человека, причем далеко не все бактерии из состава биоценозов идентифицированы и изучены.

Тесное взаимодействие с микрофлорой не может быть индифферентным для организма хозяина. Периодически возникают "конфликтные ситуации": те самые условно-патогенные бактерии, которые, как правило, входят в состав биоценозов слизистых и кожи человека, при определенных условиях становятся возбудителями гнойно-воспалительных заболеваний (инфекция кожи и мягких тканей, ангина, пиелонефрит, пневмония, перитонит, остеомиелит, эндокардит, сепсис). В то же время микрофлора биоценозов влияет на состояние иммунореактивности, регулируя адекватность ответа на инфекцию. Следует признать, что мы слишком мало знаем о механизмах, которые в норме обеспечивают симбиотические взаимоотношения макроорганизма с населяющими его бактериями, а в случае поломки приводят к развитию тяжелых септических заболеваний, вызванных теми же бактериями.

В последние годы сепсис (септический шок и ассоциированная с сепсисом полиорганная недостаточность) является основной причиной летальных исходов в отделениях интенсивной терапии и реанимации. Подсчитано, что в США сепсис уносит ежегодно более 100000 жизней. Там диагноз сепсиса унифицирован и регистрируется во всех случаях, если у больного с инфекцией (документированная бактериемия или локальное воспаление) одновременно регистрируются два или более признака системного воспалительного ответа (гипертермия > 38њС, тахикардия более 90 уд/мин, тахипноэ > 20 дыханий в 1 мин, лейкоцитоз более 12000 кл/мкл или менее 4000 кл/мкл, палочкоядерных и других незрелых лейкоцитов > 10%) [1]. У нас в стране летальные исходы, связанные с септическим шоком или полиорганной недостаточностью, чаще регистрируются под шифром основного заболевания (травма, онкогематологическое заболевание, хирургическое вмешательство, акушерско-гинекологическая патология, недоношенность, порок развития и др.), поэтому объективной статистики сепсиса в России не существует. Это не снижает актуальности данной проблемы и огромного научного интереса отечественных ученых к познанию законов гармоничного сосуществования человека с его микрофлорой.

Каждый микроорганизм - это сложнейшая система биохимических реакций, меняющая свою направленность в зависимости от условий обитания. Микроэкологическая система на слизистой оболочке или коже человека, состоящая из многих видов микроорганизмов, по сути дела представляет собой "биохимический реактор", направленность метаболизма в котором имеет колоссальную многофакторную зависимость и трудно прогнозируема. Детальное изучение в последние 10-15 лет некоторых компонентов бактериальных клеток [2] показало их огромную роль в патогенезе многих заболеваний и состояний человека. Прежде всего, это индукция липополисахаридами грамотрицательных бактерий цитокинов (фактора некроза опухоли и интерлейкинов) в качестве пусковых факторов синдрома системного воспалительного ответа и др. Накапливаются данные о роли продуктов микробного метаболизма (летучие жирные кислоты, фенолы, индолы и др.), об их способности влиять на реактивность организма больного [3].

Известны десятки медиаторов, участвующих в воспалительном каскаде: это прежде всего эйкозаноиды (простагландины, лейкотриены, тромбоксаны), интерлейкины, фактор некроза опухоли, система комплемента, адгезирующие молекулы, протеолитические энзимы, фактор, повреждающий эндотелий, фактор, активирующий тромбоциты и др. Все эти медиаторы синтезируются клетками организма хозяина, например, эйкозаноиды - из арахидоновой кислоты (нейтрофилов, макрофагов или моноцитов и других, далее по тексту - фагоцитов), цитокины - активированными фагоцитами и лимфоцитами.

Несмотря на постоянную "боевую готовность", запуск воспалительного каскада далеко не всегда целесообразен. Из сказанного выше ясно, что попадание в стерильные среды хозяина бактерий и их фрагментов может носить случайный и "неопасный" характер, и в этих случаях воспаление действительно не реализуется. С другой стороны, поступление тех же бактерий в кровоток в достаточно большой дозе сопровождается бурной воспалительной реакцией вплоть до шока. Логично предположить, что в организме хозяина существует система регуляции воспалительного ответа на уровне активации или торможения фагоцитов, которая зависит от количества молекул микробного происхождения. Каждая бактерия, поступившая в кровь, сначала является объектом для фагоцитоза, а затем, после внутриклеточного переваривания, пополняет состав малых молекул микробного происхождения, отличающихся по химическому составу от молекул, синтезирующихся в человеческом организме.

В результате постоянного попадания бактерий во внутренние среды происходит накопление в крови человека промежуточных и конечных продуктов фагоцитоза, чужеродных молекул, представляющих собой компоненты клеточных стенок микроорганизмов, а также продуктов микробного метаболизма из естественных биоценозов.

Основываясь на данных представлениях можно назвать легко прогнозируемым открытие гомеостаза низкомолекулярных соединений микробного происхождения (далее - small molecules originating from microbes - SMOM), состояние которого и определяет первый уровень регуляции микробно-иммунологических взаимоотношений в организме человека (рисунок). Результаты хроматомасс-спектрометрического исследования в режиме масс-фрагментографии подтвердили постоянное присутствие в крови здоровых доноров по крайней мере 50 различных SMOM в концентрациях от 0,1 до 1000 нг/мл. Эти молекулы (оксикислоты, разветвленные, ненасыщенные, циклопропановые жирные кислоты и др.) никогда не синтезируются клетками человека и по происхождению принадлежат его эндогенной микрофлоре [4]. Не менее интересен факт, что часть микробных метаболитов, обнаруженных в крови, представляли собой фенилкарбоновые соединения и были близки по химическому строению противовоспалительным нестероидным препаратам (например, ацетилсалициловой кислоте или ибупрофену), что косвенно позволяет предположить наличие у них антипростагландинового действия.

Рисунок. Концепция о роли малых молекул микробного происхождения (SMOM) в ответ на инфекцию.
Бактерии, липополисахарид и другие компоненты взаимодействуют с фагоцитом (моноцит, макрофаг, нейтрофил), запуская сложный каскад воспалительных реакций. Ключевая роль фагоцитов реализуется при их активации. Активированный фагоцит - вершина айсберга, в основании которого скрыты процессы регуляции с участием малых молекул микробного происхождения (SMOM). Взаимодействие SMOM с фагоцитами определяет "нормальную" активацию, гипервоспалительную реакцию или гипометаболическое состояние фагоцитов. Это влияет на иммунологические и клинико-лабораторные проявления септического процесса. Качественный и количественный состав SMOM формируется за счет микрофлоры биоценозов и гнойно-воспалительных очагов.

 

Важно отметить, что у здоровых людей содержание микробных молекул варьировало в определенных пределах, но различия в их качественном и количественном составе в крови были несущественными, что позволяет авторам постулировать концепцию о гомеостазе SMOM. Суть концепции состоит в следующем: в крови здоровых людей содержание SMOM сбалансировано таким образом, что эффект активации фагоцитов микробными молекулами однонаправленного действия (условно - активаторами) уравновешивается влиянием молекул, ингибирующих фагоциты (условно - ингибиторами). Достигается это равновесие в результате адекватного функционирования иммунной системы при сохранных биоценозах. Показано, что при остром массивном инфицировании стерильных сред (у больных с разлитым перитонитом) и/или длительной антибактериальной терапии (у пациентов с бактериальным эндокардитом) наблюдаются значительные отклонения от нормы в составе SMOM, то есть нарушение гомеостаза [4].

Исследования на уровне популяции микроорганизмов показали, что последние обмениваются между собой сигнальными молекулами, активирующими или ингибирующими рост культуры. По химическому строению сигнальные молекулы микроорганизмов представляют собой различные свободные жирные кислоты, гетероциклические соединения и др. [5]. Логично предположить, что на начальных этапах формирования симбиоза в организме хозяина должны были появиться клетки, способные воспринимать "язык" сигнальных молекул бактерий, и этими клетками-акцепторами стали фагоциты. Схематично это можно представить следующим образом: фагоциты приобрели способность воспринимать своего рода сигналы от низкомолекулярных соединений бактериального происхождения, реагируя изменениями структурной организации и функциональной активности мембран. Например, жирнокислотные компоненты бактериальных клеток с преимущественно активирующим эффектом индуцировали фагоцитарные реакции, а фенилкарбоновые соединения, наоборот, переводили фагоциты в гипометаболическое состояние. Постоянное наличие в крови хозяина и тех, и других молекул привело к формированию гомеостаза SMOM как основы симбиоза. Безусловно, в реальной жизни перечень и функциональная роль SMOM значительно более разнообразны.

Неспецифический инфекционный процесс, по-видимому, является следствием нарушения гомеостаза SMOM, когда реализация воспаления свидетельствует о несоответствии индуцирующих и ингибирующих эффектов. Нарушение гомеостаза может быть напрямую связано с нарушением микрофлоры биоценозов, например, под влиянием массивной антибиотикотерапии. В этой связи наиболее показательны клинические ситуации, связанные с необоснованным применением препаратов с высоким уровнем антибактериальной активности (карбапенемыцефалоспорины III и IV поколений и др.). Серьезные микроэкологические поломки приводят, по-видимому, к дефициту ингибиторов, что проявляется гиперактивацией фагоцитов и невозможностью прервать запущенный каскад воспалительных реакций. Нарушения гомеостаза могут быть спровоцированы и совсем другими причинами, не связанными с разрушением биоценозов (например, тяжелая травма, ожог, операция и др., сопровождающиеся массивной транслокацией и эндотоксемией).

Фагоциты играют основную роль в процессах воспаления и при повреждении защитных барьеров. Фагоцитирующие клетки встречаются практически повсеместно - полиморфноядерные лейкоциты и моноциты в крови, макрофаги - в кишечнике, легких, селезенке, коже и других тканях, остеокласты - в костях, купферовские клетки - в печени, клетки микроглии - в нервной ткани и др. [6]. Уровень современных знаний позволяет рассматривать фагоциты не только как первое звено иммунных реакций, но и как посредника между микрофлорой и макроорганизмом. Именно фагоциты активно захватывают микроорганизмы, проникающие в подслизистое пространство пищеварительного тракта, верхних дыхательных путей и др., разрушают их до SMOM и поддерживают гомеостаз на уровне компонентов клеточной стенки бактерий.

В литературе обсуждается концепция "non bacterial clinical sepsis", когда бактерии вследствие бактериальной транслокации циркулируют между кишечником и печенью, не достигая свободного кровотока (гемокультура отрицательная), но поддерживают пролонгированную активацию воспалительного каскада. Подобные наблюдения дают основание пересмотреть роль бактериемии как основного пускового механизма в патогенезе сепсиса. Исследователи приходят к выводу, что не циркуляция в крови живых бактерий определяет риск развития, тяжесть проявления и исход септического процесса. Более того, было показано, что при тяжелом исходном состоянии летальность выше среди пациентов с отрицательной гемокультурой, чем в сопоставимой группе больных с доказанной бактериемией [7]. Основываясь на концепции гомеостаза SMOM, клиника "небактериального сепсиса" может быть обусловлена избыточным поступлением в кровоток SMOM-активаторов при недостатке или отсутствии ингибиторов. Не случайно активированным макрофагам отводится центральная роль в генезе полиорганной недостаточности при сепсисе, отодвигая на второй план бактерии и даже эндотоксин [8].

Что касается продуктов метаболизма бактерий, то последние поступают во внутреннюю среду макроорганизма из мест бактериального размножения: из естественных биоценозов и/или из очагов инфекции (если таковые имеются). Продукты бактериального метаболизма поступают в кровь, если в многоступенчатом метаболизме ассоциаций они не утилизируются другими бактериями по ряду причин:

  • представляя собой конечные продукты бактериального метаболизма, они не могут быть утилизированы бактериями;
  • являясь промежуточными продуктами бактериального метаболизма, которые обычно утилизируются, они в данном случае поступают в кровь в связи с их гиперпродукцией;
  • являясь промежуточными продуктами, образующимися в обычных количествах, но оказываются бактериями не "востребованы", например, в случае элиминации соответствующих бактерий в условиях нарушения микроэкологического статуса при антибиотикотерапии.

Многие заболевания и патологические состояния человека связаны с нарушением симбиотических взаимоотношений организма хозяина с его микрофлорой. Сепсис, септический шок и ассоциированная с сепсисом полиорганная недостаточность наиболее ярко отражают серьезные последствия таких нарушений и могут быть отнесены к типу "микрофлора против хозяина", что делает неизбежным в таких ситуациях прибегать к антибиотикам и другим достаточно агрессивным мерам с целью восстановления "мира". В то же время очевидно, что роль нарушений симбиоза не ограничивается гнойно-воспалительными заболеваниями, но и другая, достаточно разнообразная патология, нередко также обусловлена характером и степенью нарушений симбиотических взаимоотношений организма с его микрофлорой. Сюда могут быть отнесены ряд аллергических и кожных заболеваний, обменные нарушения, системные заболевания и даже ряд синдромов в онкогематологии и психиатрии. Восстановление равновесия во взаимоотношениях хозяина с микрофлорой при этих заболеваниях чаще достигается более "мягкими" способами, без антибиотиков - путем коррекции диеты, микроэлементов, витаминов, дотации недостающих компонентов обмена и др.

Совокупность микроорганизмов в биоценозах человека не случайно называют "метаболическим реактором", имея в виду неисчислимое число химических реакций и превращений, которые осуществляются в организме хозяина при поглощении и выбросе продуктов микробного метаболизма. До последнего времени практически не существовало объективных методов слежения за направленностью этих процессов. Клинические критерии - внешние проявления здоровья - нельзя отнести к достаточно надежным, так как известны примеры так называемых "светлых промежутков" и обманчивое ощущение здоровья даже у больных с четвертой стадией рака, когда на короткое время удается достичь симбиотических взаимоотношений с микрофлорой путем максимального напряжения регуляторных механизмов хозяина, однако в последующем это проявляется катастрофой. Назрела необходимость иметь в арсенале методы объективного контроля за уровнем SMOM для целенаправленной коррекции. Для этих целей перспективным является применение метода хроматомасс-спектрометрии в режиме масс-фрагментографии, который позволяет количественно оценить несколько десятков различных SMOM в одном образце крови пациента [4].

При любой степени критического отношения к предложенной концепции важно, что теперь мы знаем о существовании нового класса химических соединений, постоянно присутствующих в организме человека, имеющих "нечеловеческое происхождение", то есть SMOM, и вряд ли сочтем возможным считать их индифферентными веществами. Дальнейший поиск в этом направлении сулит новые потенциальные возможности в патогенетической коррекции нарушений как при септических, так и при инфекционно-аллергических, аутоиммунных, онкологических и других заболеваниях - путем регуляции гомеостаза SMOM.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1998-N9, стр. 44-48.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bone R.C. Gram-negative sepsis: a dilemma of modern medicine. Clin Microbiol Rev 1993; 6: 1: 57-68.

2. Henderson B., Poole S., Wilson M. Bacterial modulines: a novel class of virulence factors which cause host tissue pathology by inducing citokine synthesis. Microbiol Rew 1996; 60: 316-341.

3. Митрохин С.Д. Метаболиты нормальной микрофлоры человека в экспресс-диагностике и контроле лечения дисбиоза: Дис. ... д-ра мед. Наук. М 1998.

4. Beloborodova N.V., Osipov G.A. Homeostasis of small molecules originating from microbes: the concept. Antiinfect Drug Chemother 1998; 16: Suppl: 111 (T 301).

5. Эль-Регистан Г.И. Ауторегуляция роста и развития микроорганизмов. Дис. ... д-ра биол. Наук. М 1988.

6. Phagocytes: biology physiology, pathology and pharmacothera-peutics/R. Paoletti, A. Notario, G. Ricevuty eds. New York 1997; 450.

7. Marshall J., Sweeney D. Microbial infection and the septic response in critical surgical illness: sepsis, non-infection, determines outcome. Arch Surg 1990; 125: 17-23.

8. Goris H. Sepsis and multiple organ failure. Surg Res Commun 1994; 15: 121-131.


Источник: https://disbak.ru/nauchnye-publikatsii/o-mikroflore-hozyaina-i-ee-uchastii-v-otvete-na-infektsiyu.html
© ГастроПорта