Молекулярные взаимосвязи в системе хозяин-микрофлора. Часть 1

Настоящее сообщение посвящено одному из основных направлений работы Ультрасан — изучению взаимосвязей макроорганизма и его собственной микрофлоры. Сейчас много говорят об этой проблеме; особенность нашего подхода — в акценте на ее молекулярные аспекты. В организме, наряду с гастроэнтерологической тонкокишечной системой пищеварения, функционирует микробиологическая система. Расщепленный этой системой биополимер не попадает сразу во внутреннюю среду организма, но преформируется бактериями в совершенно иные молекулярные формы.
Однако эти формы уже адаптированы к нуждам хозяина. Поэтому макроорганизм имеет возможность получения энергетического, пластического, регуляторного материала, макро- и микроэлементов, витаминов и кофакторов в полностью адекватной форме, количестве и с требуемой скоростью. Он получает защиту от внешних токсикантов, от передозировок и дефицитов элементов, от патогеннной микрофлоры, ее токсинов и иных факторов патогенности.

О «двойственной реакционной способности» индигенной микрофлоры

К сожалению, в реальных условиях эти идиллические взаимоотношения имеют место далеко не всегда. Когда мощность и интенсивность экзогенных негативных воздействий превышает некоторые пороговые значения адаптации системы или когда какие-то специальные воздействия оказываются настроены, так сказать в резонанс некоторым триггерным механизмам нашей системы, происходит переход к конфликтному типу отношений между микрофлорой и макроорганизмом. Часть таких воздействий приведена в табл. 1.
Некоторые из перечисленные выше физических, химических, фармакологических и прочих факторов могут инициировать не просто «дисбактериоз», а прямой конфликт между хозяином и его микрофлорой или частью ее популяции, приводящий к развитию тяжелых оппортунистических инфекций, интоксикаций, энцефалопатии. эндотоксемии, сепсису и т.д.
Этот конфликт в определенных ситуациях возникает, по-видимому, потому, что под влиянием некоторых факторов по какому-то, пока не вполне ясному механизму, часть бактериальной популяции приобретает необычный облик и воспринимаются макроорганизмом как иммунологически чужие бактерии. Таким образом, негативные факторы в данном случае вызывают патологические эффекты опосредованно, инициируя «враждебные действия» между микрофлорой и хозяином.

Таблица 1. Примеры физиологических и патофизиологическких взаимодействий макроорганизма и микрофлоры

Гиповитаминоз

В этом инициированном внешними токсическими факторами конфликте оказываются мобилизованы факторы патогенности микрофлоры: токсины, в частности, эндотоксин, низкомолекулярные токсические метаболиты. Такая "двойственная реакционная способность" микрофлоры один из интереснейших парадоксов, когда одни и те же молекулы, клетки, даже механизмы, в зависимости от времени и места могут отправлять как позитивные эндосимбионтные, так и негативные, деструктивные функции, в табл. 1 представлены некоторые примеры таких антиномий.

Остановимся на одном из наиболее интересовавших нас в последнее время вариантов возникновения противостояния хозяина и собственной микрофлоры, инициированный токсическими агентами химической природы в околопороговых дозах. Далее ТВ — токсические вещества-ксенобиотики, ТЭОС — токсические элементоорганические соединения.

Спектр классов таких веществ весьма и весьма широк (табл.2). Тут и классические экотоксиканты, скажем, диоксины, включая «рекордсмена токсичности 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксин, тут и соединения тяжелых металлов - ртути, свинца, кадмия, элементоорганические соединения - производные фосфора. мышьяка, серы, металлоорганические соединения, скажем карбонильные комплексы никеля, кобальта, летучие продукты нефте- и газопереработки, а также металлургии, это - амины, меркаптаны, летучие монокарбоновые кислоты, оксиды азота. Словом, те минорные компоненты окружающей среды, с которыми нам всем реально приходиться иметь дело.

Таблица 2. Химические соединения, инициирующие конфликт хозяина и микрофлоры

Элементоорганические соединения неметаллов

Органические производные S, As, P

Теперь проблема может быть сформулирована так: каким способом действуют на организм токсические вещества химической природы, когда они имеются в среде или применяются целенаправленно? Какую роль при этом играет собственная микрофлора?

Следует подчеркнуть, что в данном случае речь идет о таких дозах токсикантов, когда основные мишени-рецепторы организма не «чувствуют» производимого воздействия. Например, фосфороорганическх лигандов слишком мало и афинность их рецепторов-ацетилхолинэстераз недостаточна, чтобы эффективно перехватить лиганды и выдать ответ.

Возникает естественный вопрос, а имеет ли вообще какой-либо смысл такая постановка задачи. Оказывается, имеет, причем этот интерес носит как теоретический, так и весьма практический характер. Дело в том, что с феноменом, когда ТХ дают токсический эффект в дозах ниже ПДК сталкиваться приходится довольно часто. Для примера можно назвать производство пестицидов, металлургию, нефтепереработку.

Интересными специальными примерами являются «синдром войны в Персидском заливе (СВПЗ), когда американское подразделение было накрыто облаком из ими разбитых складов зарина. Содержание зарина в этом облаке было много ниже допустимых норм, однако через некоторое время у военнослужащих развилось состояние этого синдрома. Перечень этот можно продолжить. В частности, наши исследования этого феномена были проведены на примере контингента, в течение длительного времени имевшего контакт с ТЭОС. Эти исследования показали, что хроническое воздействие низких доз ТЭОС на человека вызывает появление характерного симптомокомплекса.

Ему присуща функциональная недостаточность респираторного, желудочно-кишечного трактов, центральной и периферической нервной систем, гепатобилиарной системы, наличием своеобразного дисбактериоза, при котором происходят не только популяционные сдвиги в микробного ценоза, но также заметно усиливается проникновение в системное кровяное русло токсических низкомолекулярных метаболитов, возникают характерные признаки конфликта буккального эпителия с микрофлорой. Наблюдаемая картина очень походит на ту, что описана для СПЗ и БС.
Важно подчеркнуть, что при синдромах такого типа поражения носят мультисистемный характер. В частности, у пациентов изученного нами контингента в основном оказываются единовременно затронуты от 4 до 7 систем организма.

Теоретические и экспериментальные исследования убедили нас в том, что во многих описываемых ситуациях присутствует значительный элемент неспецифики, происходящий из того обстоятельства, что причиной, обуславливающей происходящие события, является конфликт между хозяином и частью собственной микрофлоры, которая под влиянием молекул ТВ по какому-то, пока не вполне ясному механизму, приобретает необычный облик и соответствующие бактерии воспринимаются макроорганизмом как иммунологически чужие.

Мы назвали указанный синдром «синдромом низких доз ТВ» (СНД ТВ).

Мы попытались сформулировать механизм развития СНД ТВ. Так как обычно внимание исследователей обращено на токсины, бактериальные клетки, несколько слов необходимо сказать о низкомолекулярных метаболитах (НММ) микрофлоры в связи с их ролью в поражении печени и мозга. Прежде всего, о каких, собственно НММ идет речь?
Основные их классы предъявлены в табл. 3. В принципе, каждый из представленных здесь классов НММ может отправлять как физиологические функции, так и выступать в роли поражающего фактора. В зависимости от количества и места локализации метаболита, он может играть как физиологическую, так и патофизиологическую роль. В последнем случае говорят о токсических метаболитах. К таковым обычно относят фенолы, меркаптаны и амины. Применительно к проблемам обсуждаемым в настоящем докладе нас прежде всего будут интересовать монокарбоновые кислоты, амины и меркаптаны.

Таблица 3. Основные классы низкомолекулярных метаболитов микрофлоры

Быстрое развитие энцефалопатии, а затем и комы может быть обеспечено "согласованным" взаимодействием трех классов метаболитов: разветвленных ЛЖК, алифатических аминов и меркаптанов. Первые, деполяризуя мембраны клеток гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) (клеток нейроглии — астроцитов), "открывают дорогу" в мозг для аммиака, аминов и меркаптанов, которые в противном случае не могут преодолеть ГЭБ, но, попадая в мозг, инициируют энцефалопатию и кому. Идея синергической роли сульфидов и алифатических аминов в развитии энцефалопатии подтверждается экспериментально.
При внутрибрюшинном введении крысам Wistar, мышам линий Balb/c и C57/Black соли аммония и ЛЖК (изокапроновой кислоты), при газофазной затравке этилмеркаптаном у животных возникает летаргия и другие симптомы энцефалопатии, а затем и кома. Исследование методом ГЖХ степени проникновения ЛЖК из кишечника в кровь у пациентов целевого контингента, о котором говорилось выше, показывает, что фильтрация во внутреннюю среду разветвленных ЛЖК у них возрастает по сравнению с нормой многократно.

Основные выводы по обсуждаемому синдрому можно сформулировать так:

1) синдромы низких доз ТВ существуют;

2) СНД ТВ — симптомокомплекс, представляющий собой комбинацию своеобразных дисбиотических сдвигов, вегето-сосудистой дистонии, астено-невротического синдрома, функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, часто наблюдающихся признаков энцефалопатии, метаболических нарушений гепатобилиарной системы, эндотоксемии; повышенной аллергической настороженность, вторичных иммунодефицитов,

3) они представляют собой некоторое пограничное состояние, которое можно назвать «ни здоровье, ни болезнь», которому присущи функциональные нарушения, происходящие в нескольких системах организма; при СНД ТВ возникают устойчивые органические микропоражения тканей различных систем, обусловленных воздействием факторов патогенности.

4) как правило, такие синдромы возникают в результате воздействия не какого-то одного, а комбинации факторов;

5) несмотря на то, что сами по себе эти синдромы являются пограничными состояниями, они всегда чреваты переходом (иногда очень быстрым) в тяжелые осложнения;

6) среди таких осложнений можно назвать феномен внезапной кардиальной смерти, поражения ЦНС, сходные с прионовыми заболеваниями, диспноэ иногда с полной остановкой дыхания, тяжелые, трудно поддающиеся медикаментозному лечению пневмонии; внезапные кровотечения;

7) несмотря на очевидные структурно-химические различия, обусловивших синдромы химических веществ, наблюдающиеся симптомокомплексы имеют очень много общего;

8) основная причина их возникновения заключается в развитии «бунта» части микрофлоры против хозяина, в ходе которого происходит мобилизация факторов патогенности этой субпопуляции, приводящая к повреждениям эпителия функциональной компрометации печени, периферической и отчасти центральной нервной системы

9) проблема защиты от такого рода околопороговых воздействий существует и пока не решена.

Продолжение. Часть 2...