Возможности препаратов на основе микробных метаболитов для восстановления кишечной микробиоты

Нормофлора желудочно-кишечного тракта и ее функции

С современных позиций нормальную микрофлору человека рассматривают как совокупность множества микробиоценозов, занимающих многочисленные экологические ниши (биотопы) на коже и слизистых оболочках всех полостей организма, открытых внешней среде [1, 2]. Общая численность микроорганизмов у взрослого человека составляет 1015 клеток, что в десятки раз превышает количество собственных клеток макроорганизма [3].

В настоящее время уже не вызывает сомнения тот факт, что нормальная микрофлора человеческого организма (нормофлора, микробиота) выполняет многочисленные функции по поддержанию гомеостаза [1, 2, 4–6]. Значимость этих функций для человека ничуть не меньше, чем функции любого другого жизненно важного органа.

Огромная биомасса микробных клеток в сочетании с важностью их функций позволяет рассматривать нормофлору как самостоятельный орган [2]. Только в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) обитает более 400 видов бактерий – представителей 17 различных семейств [1, 2]. Видовой и количественный состав микробных популяций в разных биотопах ЖКТ неоднороден, но каждый из биотопов представляет собой микроэкологическую саморегулирующуюся систему, все компоненты которой (макроорганизм + микрофлора) выполняют взаимополезные функции и находятся в состоянии симбиоза, поддерживая в этой системе динамическое равновесие – эубиоз.

Нарушение видового и количественного состава микробных популяций и рост условно-патогенной микрофлоры в определенном биотопе, приводящие к нарушению динамического равновесия (эубиоза) в экосистеме данного биотопа, называют дисбактериозом.

Процесс может, однако, на этом не закончиться. Изменение биоценоза одного биотопа влечет за собой транслокацию микроорганизмов в нехарактерные биотопы и снижение колонизационной резистентности как отдельных биотопов, так и всей микроэкологической системы "человек – микрофлора". Проявлением такой транслокации микрофлоры может служить синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке с повышением микробной обсемененности последней более 104 КОЕ/мл. 

ЖКТ человека заселен бактериями неравномерно, состав микрофлоры разных биотопов представлен в таблице.

Самая высокая плотность микробного обсеменения в толстой кишке – около 400 различных видов. Общая биомасса микробных клеток толстой кишки составляет около 1,5 кг, что соответствует 1011–12 КОЕ/г содержимого и составляет около 1/3 сухой массы фекалий [2]. Именно толстая кишка в силу такой высокой обсемененности несет самую большую функциональную нагрузку по сравнению с другими биотопами.

Главная (резидентная) флора толстой кишки представлена бифидобактериями, бактероидами и лактобациллами, которые составляют до 90% всей толстокишечной микробиоты. Эти представители относятся к анаэробным микроорганизмам. К резидентной микрофлоре относятся также фекальный энтерококк и пропионовокислые бактерии, однако их доля в общем пуле микробных популяций незначительна [1].

Сопутствующую (факультативную) флору представляют главным образом аэробные микроорганизмы: эшерихии, эубактерии, фузобактерии, различные кокки – в общей сложности около 10%. Менее 1% приходится на долю многочисленных представителей остаточной флоры, включая аэробов и анаэробов. Таким образом, 90% кишечной микрофлоры составляют анаэробные бактерии, соотношение анаэробы: аэробы =10:1 [1, 4]. 

Состав микрофлоры разных биотопов ЖКТ

По характеру метаболизма микрофлора толстой кишки разделяется на две основные группы: протеолитические и сахаролитические бактерии. Протеолитические виды (бактероиды, протей, эшерихии, клостридии и др.) используют в качестве питательного и энергетического субстрата продукты белкового гидролиза и как конечные метаболиты своей жизнедеятельности образуют токсичные вещества, в том числе аммиак, ароматические аминокислоты, эндогенные канцерогены, сульфиды и др., вызывают гнилостные процессы.

Эти субстанции способствуют развитию воспаления, диареи, неоплазий. Большинство протеолитических микроорганизмов являются условно-патогенами.

Сахаролитическая флора (бифидобактерии, лактобактерии, некоторые кокки, пропионовокислые бактерии) используют для жизнедеятельности углеводные субстраты, поступающие в толстую кишку, и полисахариды кишечной слизи. Метаболические функции, выполняемые сахаролитическими микробами, являются полезными для организма хозяина, поддерживают гомеостаз и нейтрализуют негативные влияния протеолитической микрофлоры.

Основную массу микробных клеток в толстой кишке составляют в сумме бифидо- и лактобактерии. Количественное доминирование этих микроорганизмов определяет наибольшую значимость их функций для организма человека. Полезные функции нормальной микрофлоры ЖКТ можно разделить на 3 основные группы: а) метаболические, б) защитные и иммунные, в) антимутагенные и антиканцерогенные.

Метаболические функции нормофлоры направлены на поддержание оптимального уровня метаболических и ферментативных процессов, пищеварительной и моторной функции ЖКТ и включают:
• Синтез аминокислот (аргинин, триптофан, тирозин, цистеин и др.)
• Синтез витаминов (группы В, К)
• Синтез летучих (короткоцепочечных) жирных кислот
• Синтез биоаминов (гистамин, серотонин-5НТ, пиперидин, ГАМК)
• Синтез гормонально-активных веществ (норэпинефрин, стероиды)
• Участие в конъюгации и рециркуляции желчных кислот
• Синтез антиоксидантов (витамин Е, глутатион)
• Усиление активности ферментов ЖКТ
• Регуляция уровня липидов (холестерина)

Защитные и иммунные функции нормофлоры направлены на поддержание колонизационной резистентности и микробного антагонизма по отношению к патогенам и условно-патогенам.

Это обеспечивается антитоксическим и сорбционным действием нормофлоры и синтезируемыми бактериями веществами: секреторным IgA, короткоцепочечными жирными кислотами (КЖК), другими органическими кислотами, регулирующими внутрипросветный уровень рН, микробным лизоцимом (мурамидаза), перекисью водорода.

Защитные свойства микрофлоры опосредованы также антибиотикоподобными микробными пептидными субстанциями – микроцинами, обладающими широким спектром антибактериальной активности и составляющими группу эндогенных антибиотиков [1, 3].

За последние годы хорошо изучены иммуномодулирующие свойства нормальной микрофлоры кишечника. Бифидо- и лактобактерии способны воздействовать на различные звенья иммунной системы, регулируя неспецифический и специфический клеточный и гуморальный иммунитет, индуцируют синтез иммуноглобулинов, лизоцима, интерферона [1, 7–9].

Антимутагенная и антиканцерогенная активность микрофлоры реализуются путем гидролиза канцерогенов из числа продуктов метаболизма белков, липидов, углеводов, деконъюгации желчных и гидроксилирования жирных кислот, инактивации гистамина, ксенобиотиков и проканцерогенных веществ и др. В реализации антиканцерогенного потенциала микрофлоры участвуют КЖК.

КЖК
Одну из важнейших функций кишечной микрофлоры представляет синтез КЖК с длиной углеродной цепи от 2 до 6 атомов (уксусная, пропионовая, масляная, валериановая, капроновая) и их изомеры (изомасляная, изовалериановая, изокапроновая).

Эти метаболиты играют особую роль и выполняют массу функций как в регуляции кишечного микробиоценоза, так и в поддержании гомеостаза организма. Основные полезные функции принадлежат уксусной, масляной и пропионовой кислотам. КЖК представляют собой конечные продукты метаболизма сахаролитической и протеолитической микрофлоры кишечника и используются для интегральной оценки ее состояния [4].

Они участвуют в секреции слизи, регуляции ионного обмена в толстой кишке, блокируют адгезию и угнетают рост патогенной и условно-патогенной флоры, принимают участие в липидном, углеводном и энергетическом обмене.

При распаде КЖК образуется большое количество энергии, поэтому они служат дополнительным автономным источником энергообеспечения кишечного эпителия. Это относится прежде всего к масляной кислоте. Кроме того, бутират является важным фактором регуляции пролиферации и дифференцировки эпителия толстой кишки и соответственно этим обеспечивается антиканцерогенная активность микрофлоры.

Пропионовая кислота регулирует микроциркуляцию в слизистой оболочке и поддерживает в ней трофические процессы, участвует в глюконеогенезе и синтезе биогенных аминов, блокирует адгезию патогенов. Уксусная кислота участвует главным образом в липогенезе и регуляции местного иммунитета. Она же обеспечивает антимикробный эффект, регулирует уровень рН, моторную и секреторную активность кишечника.

Снижение рН в просвете кишки создает оптимальные условия для роста и размножения нормальных симбионтов и угнетает рост условно-патогенных микроорганизмов. Таким образом, продукция КЖК собственной микрофлорой является одним из важных механизмов саморегуляции ее роста и жизнедеятельности.

Гипохолестеринемическое и гиполипидемическое действие микрофлоры, вазоактивные влияния, регуляции местного иммунитета также обеспечиваются метаболическими эффектами КЖК. Будучи анионами, КЖК обладают осмолярностью на уровне толстой кишки. За счет этого они могут выполнять роль "эндогенных слабительных" и регулируют опорожнение кишечника. Основными субстратами для образования КЖК в толстой кишке служат конечные продукты углеводного и белкового обмена и мукополисахариды кишечной слизи.

Из сказанного следует, что поддержание пула КЖК в толстой кишке путем восстановления нормальной микрофлоры или за счет дополнительных субстратов для их образования (пищевые волокна, олигосахариды) необходимо как для нормального функционирования макроорганизма, профилактики атеросклероза и колоректального рака, так и для обеспечения жизненных функций микробиоты [5, 10].

Пути коррекции микробных нарушений

Нарушение видового и количественного состава микробиоты и микробных функций происходит под влиянием многочисленных неблагоприятных эндогенных и экзогенных факторов: лекарственных (антибиотики, слабительные, сорбенты, стероиды, психотропные), экологических, промышленных ядов, стресса.

Огромную негативную роль играет широкое распространение различных диет для похудания и злоупотребление так называемыми методами очистки организма от шлаков. Почти все хронические заболевания ЖКТ могут приводить к микробному дисбалансу вследствие ослабления защитных антимикробных механизмов со стороны слизистых оболочек.

Микробные нарушения всегда вторичны, поэтому для их коррекции необходимо прежде всего устранить вызывающие их негативные факторы или проводить лечение основного заболевания. Если этих мер недостаточно, то для восстановления микробиоты используют три группы средств разного механизма действия: пробиотики, пребиотики и синбиотики [2, 12, 14].

Пробиотики– лекарственные препараты, продукты питания или биоактивные добавки к пище (БАД) в виде монокультур или комбинированных культур на основе живых представителей облигатной микрофлоры (бифидобактерии, лактобактерии, энтерококки) или апатогенных спорообразующих микроорганизмов (бактисубтил – B. cereus, споробактерин – B. subtilis) и сахаромицетов (энтерол – Saccharomyces boulardii) [11, 12].

Пребиотики – это натуральные или синтетические средства немикробного происхождения: лекарственные препараты, продукты питания и БАД, селективно стимулирующие рост и/или метаболическую (ферментативную) активность одного или нескольких видов нормофлоры [10, 13, 14]. Они не всасываются в тонкой кишке и подвергаются бактериальной ферментации в толстой кишке.

 Большая часть пребиотиков относится к олигосахаридам или полисахаридам (пищевые волокна). Олигосахара в свою очередь могут быть природными (фруктозоолигосахариды – инулин и галактозоолигосахариды – лактитол) и синтетическими – лактулоза (дюфалак, лактусан).
Синбиотики – оптимальная комбинация пробиотиков и пребиотиков.

Микробные метаболиты
Среди средств, восстанавливающих микрофлору, используются препараты на основе микробных метаболитов. Строго говоря, эти средства не относятся ни к пробиотикам, ни, тем более, к пребиотикам. Тем не менее их условно можно назвать метаболитными пробиотиками, поскольку в их состав входят продукты жизнедеятельности нормальных симбионтов.

Самым известным и широко применяемым метаболитным пробиотиком является хилак форте. Основными биологически активными компонентами, входящими в хилак форте, являются КЖК, полученные из сахаролитических (L. acidophilus, L. helveticus и E. faecalis) и протеолитических (E. coli) представителей кишечной микрофлоры.

Кроме того, препарат содержит молочную, фосфорную и лимонную кислоты, сорбат калия, буферные соли (фосфорнокислый натрий и калий), лактозу и ряд аминокислот. Форма выпуска хилака форте – капли для приема внутрь. Концентрация биологически активных веществ в одной капле препарата соответствует действию соответствующих метаболитов из 1010 бактерий. Механизм действия хилака форте на нормализацию состава и функций микробиоты и восстановление деятельности кишечника опосредован входящими в него компонентами.

Содержащиеся в препарате КЖК способствуют нормализации кишечного микробиоценоза и обеспечивают регенерацию поврежденных эпителиальных клеток кишечной стенки. Влияние КЖК, молочной кислоты и других кислот обеспечивает регуляцию внутрипросветного рН. Этому способствуют и буферные соли, восстанавливающие рН среды до необходимых физиологических значений [11].

Закисление среды приводит к ингибированию роста патогенов и условно-патогенов и восстановлению роста нормофлоры, что в свою очередь способствует исчезновению диареи, метеоризма и других диспепcических симптомов. По-видимому, действие органических кислот на рН среды реализуется не только в толстой, но и в тонкой кишке, поэтому хилак может с успехом применяться при синдроме микробной контаминации тонкой кишки.

Что касается других аспектов действия хилака форте, то предполагается, что они идентичны биологическим эффектам эндогенных КЖК. В частности, это касается функции энергообеспечения и улучшения трофики слизистой оболочки, благодаря чему также улучшается рост и активность симбионтной флоры.

Следует полагать, что хилак участвует и в регуляции водно-электролитных потоков и ионного обмена между слизистой оболочкой и просветом кишки. Хотя клиническая эффективность хилак форте не вызывает сомнения, механизмы действия полностью не ясны. Они могут быть значительно сложнее из-за многокомпонентного состава препарата и взаимодействия между его составляющими.

Значительное преимущество хилака форте перед пробиотиками заключается в возможности его применения вместе с антибактериальными препаратами у больных, нуждающихся в повторных курсах антибиотикотерапии по поводу других заболеваний (например, хронические неспецифические заболевания легких, хронический пиелонефрит и др.).

В этих случаях действие хилак форте реализуется не только как восстанавливающее по отношению к нарушенному микробиоценозу, но и как профилактическое, препятствующее подавлению нормальных симбионтов. Эффективность микробных пробиотиков в таких случаях низка, что вполне закономерно, так как живые штаммы бактерий, входящие в их состав, также подвергаются негативному влиянию антибиотиков. Аналогичная ситуация возникает при лечении кишечных инфекций антибиотиками. Здесь также целесообразно использовать профилактические возможности микробных метаболитов.

Клинические исследования
Хилак форте хорошо зарекомендовал себя в самых разных клинических ситуациях. Большинство работ посвящено эффективности хилака форте для профилактики или коррекции микробных нарушений при острых кишечных инфекциях (ОКИ). H.Florkiewicz и соавт. показана эффективность хилака форте для профилактики дисбактериоза при назначении антибактериальной терапии у больных с ОКИ, причем автор использует термин "дисбактериоз", несмотря на всю его проблематичность для западной литературы [15].

Большой материал Санкт-Петербургской школы свидетельствует о целесообразности назначения хилака форте всем больным с ОКИ независимо от стадии заболевания: в разгар болезни с выраженным диарейным синдромом, при стихании инфекционного процесса и в период реконвалесценции в течение длительного времени. Дозы препарата могут варьировать в зависимости от выраженности клинической картины. Авторы рекомендуют назначать хилак как на фоне приема антибиотиков, так и после его окончания [16].

В другом исследовании хилак уменьшал длительность бактерионосительства у детей с сальмонеллезом [12].

В НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского проведено контролируемое исследование по оценке эффективности хилака форте в комплексном лечении ОКИ и хронических заболеваний ЖКТ, сопровождающихся микробными нарушениями разной степени тяжести [17]. В исследование были включены 60 пациентов, из них 30 больных (опытная группа) получали в составе комплексной патогенетической терапии хилак форте, у 20 пациентов (группа сравнения) применяли бифидо- и лактосодержащие пробиотики, 10 больных (контрольная группа) получали только базисную патогенетическую терапию.

Состояние микрофлоры оценивали бактериологическим методом и методом газожидкостной хроматографии с определением профилей КЖК фекалий. Применение хилака форте сопровождалось более быстрым восстановлением нормальной микрофлоры, чем применение пробиотиков, о чем свидетельствовало улучшение или полная нормализация метаболитной карты КЖК. В том же исследовании продемонстрирован позитивный эффект хилак форте на процессы репарации в слизистой оболочке толстой кишки у наблюдавшихся больных.

Благоприятное действие препарата было подтверждено данными морфометрических показателей состояния слизистой оболочки толстой кишки, указывающих на ускорение процесса обновления эпителиального пласта и снижение выраженности воспаления [11].

Интегральная оценка действия хилака форте, по мнению авторов, заключается в более быстром исчезновении симптомов интоксикации, нормализации стула по сравнению с пациентами, получавшими бифидумбактерин и лактобактерин, стимуляции индигенной микрофлоры кишечника, подавлении условно-патогенных бактерий, восстановлении соотношения анаэробы: аэробы и улучшении морфологической картины слизистой оболочки [17].

Хилак форте успешно применялся в педиатрической практике при ротавирусной инфекции. Была проведена клинико-лабораторная оценка эффективности препарата у 24 детей c острым ротавирусным гастроэнтеритом легкого и среднетяжелого течения. Микробный спектр контролировали по бактериологическому составу и метаболитному профилю КЖК фекалий [18].

Базисная терапия включала пероральную или внутривенную регидратацию и симптоматическое лечение. В острый период болезни у 100% детей отмечались изменения в количественном и качественном составе кишечной микрофлоры, которые проявлялись уменьшением числа лакто- и бифидобактерий, снижением общего количества эшерихий, сопровождавшимся ростом E. coli с измененными ферментативными свойствами.

На этом фоне отмечался рост популяций условно-патогенной микрофлоры, чаще всего в ассоциациях (стафилококки, протей, клебсиеллы, грибы рода Candida). У всех детей исходно отмечали низкий общий уровень метаболитов (суммарная концентрация КЖК) и угнетение анаэробных популяций. После 7-дневного курса терапии хилаком форте, несмотря на отсутствие существенных изменений в бактериологическом анализе, отмечали улучшение в метаболитном статусе: нормализацию общего уровня КЖК и их соотношений, указывающую на улучшение функционального состояния анаэробной флоры. На основании изменения спектра КЖК авторы сделали заключение об эффективности указанного препарата при ротавирусной диарее у детей.

Показана эффективность хилака форте при неинфекционных заболеваниях с нарушением микробиоты толстой кишки. Хорошие результаты отмечены у больных с атопическим дерматитом, развившемся на фоне заболеваний ЖКТ с микробными нарушениями. После 3-недельного курса лечения хилаком форте авторы наблюдали инволюцию кожных проявлений болезни и диспепсических расстройств. Аналогичные данные были получены F.Hrusovska и соавт. [19].

В исследовании И.К.Максимова у больных с опухолевыми заболеваниями системы крови был выявлен значительный микробный дисбаланс на фоне цитостатической и антибактериальной терапии. Было отмечено нарушение профилей и концентраций КЖК, которое в значительной степени уменьшалось на фоне приема хилака форте. Уменьшались также симптомы метеоризма и диареи. Автор рекомендует включать хилак в комплекс лечения больных гемобластозами для коррекции и профилактики нарушений микробиоценоза [20].

Наши собственные исследования, проведенные у 14 больных с разными нарушениями микробного состава толстой кишки после приема антибиотиков, также показали эффективность хилака форте. Прежде всего обращало на себя внимание быстрое исчезновение клинических симптомов – нарушений стула и метеоризма уже на первой неделе лечения.

Препарат применяли в течение 4 нед как в виде монотерапии, так и в комбинации с пробиотиками и пребиотиками (дюфалаком). Выбор схемы лечения зависел от степени выраженности микробных нарушений. Так, при легкой степени нарушения микрофлоры со снижением числа нормальных симбионтов и/или незначительным ростом условно-патогенных микроорганизмов достаточно было только препарата "Хилак форте". Бактериологическое исследование, проведенное через 4–6 нед, свидетельствовало о полной нормализации или значительном улучшении микробного пейзажа толстой кишки.

В случаях отсутствия или резкого снижения облигатной бифидо- и лактофлоры, фекального энтерококка и высоком титре условно-патогенов назначали комбинированную терапию с положительной динамикой со стороны микробиоты после лечения.

Необходимо отметить, что практически во всех приведенных исследованиях переносимость хилака форте была очень хорошей. В единичных случаях отмечались кожные аллергические реакции, обусловленные индивидуальной чувствительностью. Отдельные больные жаловались на изжогу, вызванную, по-видимому, высоким содержанием в препарате органических кислот.

В заключение следует отметить, что применение лечебных препаратов, содержащих комплекс микробных метаболитов, вырабатываемых симбионтной нормальной микрофлорой человека, весьма перспективно. Правомерным представляется мнение клиницистов и микробиологов, согласно которому хилак форте является типичным методом заместительной терапии комплексом КЖК, что оптимально и вполне физиологично [11, 17].

При отсутствии побочных эффектов хилак подавляет рост и размножение патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, восстанавливает нарушенную микрофлору, улучшает физиологические функции кишечника (регулирует моторику, нормализует стул и купирует газообразование). Препарат может применяться как дополнительное средство на фоне лечения основного заболевания, например при патологии ЖКТ, на фоне и после применения антибиотиков, после перенесенных кишечных инфекций и при синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

Литература
1. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых. М.:КМК Scientific Press.: 2003.
2. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и фунциональное питание. Т. 1.Микрофлора человека и животных и ее функции. М.: Грантъ, 1998.
3. Бондаренко В.М., Грачева Н.М. Пробиотики, пребиотики и синбиотики. Фарматека. 2003; 7: 56–63.
4. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н., Иконников Н.С. "Дисбактериоз кишечника": понятие, диагностические подходы и пути коррекции. Возможности и преимущества биохимического исследования кала. Пособие для врачей. М., 2004.
5. Gibson GR, Berry-Ottaway P, Rastall RA. Prebiotics: new developments in functional food.- Oxford, UK: Chandos Publishing Limited 2000.
6. Preid MG, Vonk RJ, Sun X et al. The physiology of colonic metabolism. Possibilities for interventions with pre- and probiotics. Eur J Nutr 2002; Suppl. 1: I/2–I/10.
7. Доронин А.Ф., Шендеров Б.А. Функциональное питание. М.: Грантъ, 2002.
8. McCracken VJ, Gaskins HR. Probiotics and the immune system. in: Tannock G.W.ed. Probiotics a critical review. Wymondham: Horizon Scintific Press 1999; p. 85–111.
9. Ouwehand A, Isolauri E, Salminen S. The role of intestinal microflora for the development of the immune system in early childhood. Eur J Nutr 2002; Suppl. 1: I/32–I/37.
10. Gibson GR, Roberfroid VB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introduction the concept of prebiotics. J Nutr 1995; 125: 1401–12.
11. Бондаренко В.М. Стабилизирующее действие метаболитного пробиотика хилак форте на нормальную микрофлору кишечника. Фарматека. 2005; 1.
12. Rudkowski Z, Bromirska J. Reduction of the duration of Salmonella excretion in infants with Hylak forte. Padiatr Padol 1991; 26: 111–4.
13. Clausen MR, Mortensen PB. Lactulose, disacchfrides and colonic flora. Drugs 1999; 53: 930–42.
14. Collins MD, Gibson GR. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: approaches for modulating the microbial ecology of the gut. Am J Clin Nutr 1999; 69: 1052–7.
15. Florkiewicz H, Szurska G. Role of the Hylak forte preparation in the prevention of dysbacteriosis following intraoral antibiotic treatment. Pol Tyg Lek 1963; 18: 1066–8.
16. Лобзин Ю.В., Макарова В.Г., Корвякова Е.Р., Захаренко С.М. Дисбактериоз кишечника (клиника, диагностика, лечение). СПб., 2003.
17. Грачева Н.М., Леонтьева Н.И., Щербаков И.Т., Партин О.С. Хилак форте в комплексном лечении больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбактериоза кишечника. Consilium Medicum. Гастроэнтерология (Приложение). 2004; 6 (1): 18–21.
18. Мазанкова Л.Н., Ильина Н.О., Кондракова О.А. и др. Клинико-лабораторная эффективность пробиотика метаболического типа Хилак-форте при острых кишечных инфекциях у детей. Consilium Medicum. Педиатрия (Приложение № 2). 2004; С. 34–8.
19. Hrusovska F, Blanarikova Z, Ondrisova M, Michalickova J. Hylak forte drops in the treatment of atopic eczema in children. Cesk Pediatr 1993; 48: 94–6.
20. Максимов И.К., Ардатская М.Д. Нарушения микробиоценоза на фоне полихимиотерапии у больных опухолевыми заболеваниями системы крови: новые методы диагностики и коррекции. Фарматека. 2004; 13: 79–84.